甲地孕酮對晚期惡性腫瘤化療鎮吐以及血凝功能影響

張振華 喻永龍 朱西平 魏 婷

惡性腫瘤患者經常接受化療緩解腫瘤發展，化療在惡性腫瘤治療中具有重要的地位?；熞鸬膼盒摹I吐(chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV)是化療的最常見不良反應。臨床上目前常規使用5-HT3、NK-1受體拮抗劑、地塞米松鎮吐，但是對于一些含高致吐藥物化療，鎮吐效果仍然不佳。2019版腫瘤藥物治療相關惡心、嘔吐專家共識：使用5-HT3受體拮抗劑+地塞米松兩藥聯合治療中度致吐風險方案，對伴有高致吐風險以及既往兩藥聯合治療失敗的患者需加用NK-1受體拮抗劑[1]。但是指南對較高風險未具體指明，故臨床使用時存在較大差異。截至2021年初，NK-1受體拮抗劑仍未納入醫保，較高的醫療成本限制了其應用，在開始本研究時，該方案尚未在我國廣泛應用。目前國內臨床上針對中高致吐風險化療方案最常用的常規鎮吐方案仍然是5-HT3受體拮抗劑+地塞米松的二聯方案。甲地孕酮可以同時抑制激素依賴性腫瘤和改善患者食欲和身體狀態，通常應用于晚期癌癥患者改善食欲和增加體重從而抵抗癌癥引起惡病質[2]。甲地孕酮在晚期惡性腫瘤中應用廣泛，不良反應較少且程度較輕[3]。但其值得注意的不良反應之一是血栓性疾病發生，雖然發生比例較低，但一旦發生往往造成很嚴重后果[4]。惡性腫瘤患者合并血栓性疾病比例較高，尤其以胰腺癌、胃腸道腫瘤、肺癌、卵巢癌等腫瘤發生率高[5]。惡性腫瘤和化療均可能影響患者凝血功能，孕激素的長期應用可能有促進凝血功能作用[6,7]。本研究選取筆者醫院收治結直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢等臨床常見惡性腫瘤為研究對象，使用中高致吐風險方案化療，旨在觀察甲地孕酮減少晚期惡性腫瘤中、高致吐化療引起CINV，化療期間應用對血凝功能影響?，F報道如下。

對象與方法

1.研究對象：選取2018年1月～2020年12月筆者醫院收治的結直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢等常見惡性腫瘤患者共80例，分為對照組和觀察組，各40例。納入標準：病例均有病理支持Ⅳ期患者；化療前血常規、生化以及心電圖等檢查均無化療禁忌證，KPS評分≥80分；入組患者使用含有中、高致吐性化療藥物方案。排除標準：有嚴重心臟、肝臟、腎臟疾?。挥醒ㄐ约膊『吞悄虿?；有嗜酒史；有長期服用激素史；1個月內有手術、外傷史。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 入組患者一般資料(n)

2.化療方法：對照組中晚期非小細胞肺癌使用紫杉醇類+順鉑兩藥聯合方案，結直腸癌使用XELOX方案(奧沙利鉑+卡培他濱)化療，卵巢癌使用紫杉醇類+卡鉑/紫杉醇類+順鉑兩藥聯合方案。觀察組和對照組化療方案、劑量相同。紫杉醇劑量為135～175mg/m2，順鉑劑量為25mg/m2第1～3天或者卡鉑AUC≥4。XELOX方案奧沙利鉑130mg/m2，卡培他濱1000mg/m2，每天2次，第1～14天?；熗瑫r使用5-HT3受體拮抗劑和激素鎮吐。觀察組化療前1h給予甲地孕酮480mg，每天1次，至化療第7天停用(出院后醫囑帶藥服用)。

3.實驗室檢查：血凝4項和D-二聚體于化療后1周左右時間于住院或者門診復查時抽取，D-二聚體檢測方法采用酶聯免疫吸附雙抗體夾心法檢測。采用北京普利生儀器有限公司C3510全自動凝血分析儀檢測血凝4項和D-二聚體。

4.影像學檢查：化療2個周期后靜脈彩超行雙上肢和雙下肢靜脈血栓檢查，統計血栓發生率。

5.評價標準：①化療開始后24h內惡心、嘔吐為急性CINV，24h后出現惡心、嘔吐為延遲性CINV，每日均監測記錄惡心、嘔吐情況，至化療結束后7天，延遲性CINV分度記錄24h后出現程度最大的分級；②評價標準：惡心、嘔吐按照WHO關于抗癌藥物不良反應的分度標準，分為0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度；③生活質量評價：使用生活質量量表EORTCQLQ-C30中文版進行評分，該量表包括30個項目，涵蓋軀體功能、角色功能、情感功能、認知功能和社會功能5個維度以及總體生活質量1個整體維度。分值越高代表功能越高?；熀?周時，于門診復查或者電話隨訪使用EORTCQLQ-C30中文版對生活質量評價。

結 果

1.急性CINV和延遲性CINV：對照組急性CINV發生率為55.0%，觀察組急性CINV發生率為20.0%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=10.453，P<0.05)，大多數發生于Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ～Ⅳ度急性CINV發生率很低(10.0% vs 0)；對照組延遲性CINV發生率為42.5%，觀察組延遲性CINV發生率為15.0%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=7.384，P<0.05)，觀察組Ⅳ度延遲性CINV沒有發生(表2)。

表2 兩組患者急性和延遲性CINV分度比較(n)

2.患者生活質量：觀察組患者總體生活質量，軀體功能、角色功能、情感功能、社會功能方面評分均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；認知功能兩組比較，差異無統計學意義(P>0.05，表3)。

3.血栓及凝血功能：80例患者僅有1例(1/80)患者出現下肢深靜脈血栓，該病例出現在對照組中化療PD組。對照組和觀察組化療后凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體等血凝指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，化療后血小板計數(PLT)比較，差異無統計學意義(P>0.05，表4)。

討 論

癌癥患者往往合并有營養和生活質量的惡化，化療為惡性腫瘤患者接受的一種治療手段之一。中高致吐風險化療常見的不良反應為CINV，頻繁的惡心、嘔吐會導致患者營養失衡、脫水、電解質紊亂等情況發生，會使得患者對化療產生一種恐懼心理，影響患者的生活質量，從而降低患者對化療的依從性，甚至造成化療中斷影響治療效果。惡性腫瘤患者血栓性疾病多發，可能與惡性腫瘤發生、發展機制、化療、中心靜脈導管有關[8]。甲地孕酮最嚴重的不良反應為長期使用致血栓性疾病發生。根據惡性腫瘤血栓性疾病發生概率，筆者選取結直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌等臨床常見惡性腫瘤為研究對象，化療同時予以甲地孕酮干預，觀察甲地孕酮對化療鎮吐作用和甲地孕酮短期使用對化療患者的凝血功能影響。

根據中高致吐風險化療方案分類，XELOX方案為中度致吐風險化療方案，使用含順鉑和卡鉑(AUC ≥4)為高致吐風險方案。當前我國相關指南均建議中度致吐風險方案仍然建議使用5-HT3受體拮抗劑和地塞米松組成的兩聯鎮吐方案，對高致吐方案化療方案采用NK-1受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑和地塞米松組成的三聯方案。CINV分為急性CINV和延遲性CINV，目前大多數研究者認為急性CINV通常發生于化療后24h內，延遲性CINV一般發生于化療后24～48h，有時可以持續5～7天。常規使用5-HT阻滯劑對急性CINV療效尚可，但是對延遲性CINV作用不佳[9]。近年來，NK-1受體拮抗劑的出現改善了延遲性CINV的預防[10]。但多項研究表明，NK-1受體拮抗劑+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松三聯鎮吐方案效果仍有部分延遲性CINV未達預期[11,12]。本研究中對照組急性CINV發生率為55.0%，觀察組急性CINV發生率為20.0%，兩組急性CINV發生率比較，差異有統計學意義(χ2=10.453，P<0.05)，大多數發生程度很低；對照組延遲性CINV發生率為42.5%，觀察組延遲性CINV發生率為15.0%，兩組發生率比較差異有統計學意義(χ2=7.384，P<0.05)，Ⅳ度延遲性CINV沒有發生。甲地孕酮對急性和延遲性CINV均有明顯療效，此結果與國內其他研究結果相符[13]。甲地孕酮對延遲性CINV有良好鎮吐作用是上述三聯方案的補充方案。但是甲地孕酮減少化療致嘔吐發生分子機制仍不明確，需要后續的實驗室數據支持。

本研究結果示甲地孕酮可以明顯改善惡性腫瘤化療患者的生活質量。觀察組患者總體生活質量，軀體功能、角色功能、情感功能、社會功能方面評分均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。認知功能兩組比較，差異無統計學意義(P>0.05)?？赡艿脑蚴羌椎卦型獪p少了CINV發生率和程度，故對軀體功能、角色功能、情感功能、社會功能評分提升顯著，但是CINV減少對認知功能影響不大。

本研究結果示兩組化療后PT、APTT、TT、FIB、D-二聚體、PLT指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)?；熎陂g短期服用甲地孕酮對晚期惡性腫瘤化療后PT、APTT、TT、FIB、D-二聚體、PLT均無影響。入組80例患者中有1例并發下肢深靜脈血栓，該病例發生在對照組中且疾病進展，該患者化療后D-二聚體較前明顯升高。惡性腫瘤患者本身為一種高凝狀態，一旦腫瘤進展，伴隨著血凝功能異常，發生血栓性疾病可能性增高。Ordu等[14]研究顯示，在化療過程中使用甲地孕酮有血栓高發現象，進一步分析造成血栓高發的影響因素可能與惡性腫瘤類型和腫瘤進展后血凝指標異常有關，而與甲地孕酮的使用無關。

綜上所述，中高致吐方案化療給予甲地孕酮可以顯著減少CINV，提高化療后生活質量，甲地孕酮化療期間使用對血凝功能無顯著影響。