胰島素自身免疫綜合征的研究進展

李靜文，劉 沛，樊金夢，齊 昊

胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)是由血中高濃度胰島素自身抗體(insulin autoantibodies，IAA)引起的以高胰島素血癥及自發性低血糖發作為特征的一種自身免疫性疾病[1]。該病一直被認為發生率極低，然而近10年的多地區多項研究表明IAS的發病率在自發性低血糖病人中并不低[2-5]。IAS的臨床表現包括自主神經相關癥狀(饑餓、震顫、焦慮)和神經糖原減少癥狀(易怒、行為改變、混亂、健忘癥、癲癇發作、意識喪失)[6]。當前所報道的IAS病例在嚴重程度、持續時間和緩解率方面差異很大[7]。與健康人相比，自發性低血糖病人引起低血糖癥狀的臨界值要低得多[8]，故IAS導致的低血糖癥狀通常較為輕微，但也有嚴重表現(直至癲癇發作和昏迷)的病例報道[9]。本研究將著重對近年來胰島素自身免疫綜合征的新觀點、假說、機制以及新的臨床治療原則進行匯總、整理，并提出建議。

1 IAS

1.1 發病機制 IAA的存在是IAS的發生基礎。而IAA高結合力和低親和力的特征是IAS特征性自發性低血糖發生的根本原因[10]。高結合力使得每個IAA可以結合多個胰島素形成大抗原抗體復合物，顯著改變藥代動力學和藥效學特征[11]。圖1[2]展示了正常人和IAS病人的血糖、胰島素總濃度及游離胰島素濃度的變化情況。起初，病人體內血糖、胰島素總濃度和游離胰島素濃度處于平衡狀態，抗原抗體復合物的結合率和解離率大致相等，合適的游離胰島素濃度維持血糖在正常范圍。一旦進食，由于病人餐時分泌的胰島素會有相當一部分與IAA結合，而大量與IAA結合的胰島素無法發揮降糖作用，病人的血糖升高(這種高血糖癥解釋了一些IAS病人糖化血紅蛋白升高)，接下來，高濃度的血糖會刺激胰島β細胞分泌更多的胰島素，數小時后，病人血糖恢復正常，胰島素分泌減少，游離胰島素減少，由于親合性低，此時胰島素-胰島素抗體復合物大量解離，血清游離胰島素濃度驟升，從而引起低血糖發作[7]，胰島素與自身抗體結合和解離不受血糖變化調控，造成反復低血糖與高血糖并存。這種巨大的血糖波動也給病人的胰腺造成了更大的負擔，故IAS病人常伴有糖耐量減低或糖尿病。

圖1 正常人和IAS病人血糖、胰島素總濃度及游離胰島素濃度的變化情況

現代胰島素類似物雖有時可產生胰島素抗體，但很少能引起血糖調節異常[12]。這是因為與甲巰咪唑誘導的IAA相比，外源性胰島素誘導產生的IAA具有更高的親和力和更低的結合力，只能形成較小的抗原抗體復合物，具有較低的自發解離率[13]，故而引起的癥狀較為輕微，這也是非經典型IAS發現較晚的原因之一。

1.2 診斷與鑒別診斷 IAS作為一種較為罕見的疾病，當前尚無公認的指南，但臨床上常常用以下方式診斷。首先，診斷低血糖，這可以通過Whipple三聯征的存在來證明[14]；然后在低血糖發作期間同時測定血清胰島素和C肽濃度，IAS病人胰島素濃度極高，通常高于1 000 pmol/L[15]，而C肽濃度則可協助對高胰島素病人胰島素的來源進行鑒別；最后，化驗IAA，這一步也是確診IAS的金標準。雖然當前已經有了簡單、快捷、低廉的IAA檢測方法，但其敏感性卻并不令人滿意[16]。造成假陰性最常見的因素為：IAA可能屬于不同的Ig類，雖然其更常見于IgG，但也有報道為IgA和IgM的IAA，臨床上最常用的IAA檢測只能檢測到IgG類。如何有效檢出IAA，提高敏感性，同時把控成本，是當前優化IAA檢驗的重中之重。

IAS的鑒別診斷相對簡單，一旦檢測出血清中存在IAA，即可確診IAS，故IAA檢驗在臨床中的推廣至關重要，此外，更應認識到，一旦病人存在反復發作的低血糖，便要明確診斷[2]，以避免多余的檢查及錯誤的治療方式給病人帶來不必要的損傷，延誤甚至加重病情[17]，故所有可導致自發性低血糖發作的疾病均需與IAS進行鑒別診斷，常見的包括胰島素瘤、非胰島素瘤胰源性低血糖綜合征(NIPHS)、B型胰島素抵抗等，尤其應注意多重疾病同時存在的情況。

1.3 治療 由于當前對于IAS了解有限，IAS的治療方案目前尚無統一標準。但通常臨床上采用的方案包括停止誘因接觸、少食多餐、糖苷酶抑制劑、免疫抑制劑、血漿置換[18]、胰腺切除術等。2019年，一項研究表明，盡管抗免疫治療有效，但少食多餐、低血糖指數飲食和阿卡波糖在許多病人中效果良好[19]。2020年，日本一項病例報道指出，病人經類固醇治療后，其血清IAA不僅濃度下降，且出現了結合力下降、親和力上升的特點[20]，具體機制尚不明確，但為IAS的治療提供了新的思路。近年來，研究發現一種抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗，可單獨用于治療難治性IAS[21]，其在IAS治療中的合理應用來自1型糖尿病免疫干預試驗“Trial Net”，此研究表明，在40%以前呈IAA陽性的病人中，1個療程的利妥昔單抗可使IAA完全消失，其效果可持續3年。

獨立于藥物治療與飲食調控之外，連續葡萄糖監測(CGM)[22]、閃光葡萄糖監測(FGM)[23]均已證明可有效幫助糖尿病病人降低糖化血紅蛋白(HbA1c)濃度，并已被成功應用于IAS。

IAS的預后尚未得到系統的調查，當前報道顯示，一旦正確治療并痊愈后只有少數病人在再次使用誘發IAS的藥物后復發，而在這些復發的病人中，大多數人在沒有接觸任何已知的誘發因素的情況下復發。即使在最后一次低血糖發作1年后，也有可能復發，故正確的隨訪時機尚不清楚[2]。但如果病人長期未得到正確的診斷和治療，病人的血糖波動會難以控制，必然很快引起一系列由于血糖控制不佳導致的糖尿病相關并發癥，甚至很快出現心腦血管栓塞、腎衰竭、失明等一系列嚴重并發癥，嚴重降低生活質量。

2 新進展

2.1 流行病學 當前全球共報道IAS 400余例，約300余例報道于日本。值得注意的是，近10年，IAS在全球不同地區的報道數目越來越平均，可能與治療IAS相關藥物的廣泛使用有關；另一方面可能與對IAS認識的逐步提高有關[2]。雖然IAS在全球范圍內的確切發病率仍有待研究，但是近年來的研究認為IAS報道率很可能遠低于實際發病率[2]。IAS低血糖癥狀往往較輕，且有自發緩解傾向，往往容易被忽略；且從科研價值的角度，某些新發現的IAS病例可能會因為缺乏臨床新穎性被放棄報道；再者，IAS的診斷以循環中IAA的發現為金標準，但目前IAA檢驗的敏感度仍有待提高。

2.2 病因學 IAS的病因尚未被完全了解，目前最廣為被接受的理論是在人白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)表型的基礎上[24]，由外部各種誘因誘發體內產生具有致病性的IAA所致。IAS的病因詳見表1。

表1 IAS的病因

HLA DRB1＊0301、DRB1＊0404是最早被發現的與IAS相關的基因型[25]，且此基因型在日本人中發現頻率較其他地區高很多，很長一段時間被認為是IAS的區域分布差異所致。近10年隨著IAS在全球的新發病例的報道分布更為平均，這一理論的可信度受到了挑戰，直到2019年在意大利病人中發現了新的與IAS易感性相關的基因型HLA-DRB1＊04[26]，這也表明了在不同人種中可能有不同的基因型操控著IAS的易感性，隨著基因技術的發展和未來研究的深入，可能會有更多的基因型被發現，不同的基因型是否會有著不同的作用機制甚至不同的病例特點有待未來深入研究。

在IAS的各種誘因中，以甲疏咪唑報道最多，其次為α-硫辛酸，此外還有氯吡格雷、白蛋白、卡比馬唑等藥物，這些藥物大多臨床使用率極高，故其可能引起IAS的風險在臨床中不可忽略。與IAS發病相關的藥物大多是含巰基的還原化合物，有研究認為，這些藥物會結合并切割胰島素鏈A和B之間的巰基鍵，導致其分子結構的構象變化，進而增強分子的免疫原性[27]，且在胰島素鏈之間的鍵斷裂之后，抗原提呈細胞可能結合更多的胰島素A鏈的線性片段，從而激活自我定向的胰島素特異性T輔助細胞[2]。但這一假說不足以解釋某些非巰基化合物也可誘發IAS，例如白蛋白[28]。

自IAS最初被報道以來均被認為不會發生于接觸過外源性胰島素的病人，然而近年來越來越多的病例報道了由外源性胰島素導致的IAS，為加以區分，前者被稱為經典型IAS，后者被稱為非經典型IAS[10]。糖尿病病人本身便存在高血糖，且極易因胰島素使用不當引起低血糖發作，故而非經典型很容易被糖尿病所掩蓋，這也是非經典型IAS的發現遠遠遲于經典型IAS的原因之一。而作為糖尿病的一線用藥，外源性胰島素使用十分廣泛，所以不得不警惕大量的胰島素使用人群中可能被忽視的IAS及IAS長期持續存在所造成的一系列糖尿病相關并發癥。所以，在使用外源性胰島素治療前，應該對病人進行IAA檢測，并在病人開始規律使用外源性胰島素后，定期復查IAA，以便及時發現病情并進行干預，以避免和改善長期反復接觸誘因造成的難以控制的血糖波動，從而避免和延緩一系列心腦血管、神經、眼、腎相關并發癥的發生，改善預后。甚至有條件的人群，可考慮在用藥前進行基因檢測，危險人群盡量避免接觸IAS的可能誘因。某些病毒感染也是IAS的常見誘因，其機制可能是病毒作為一種超級抗原，誘導機體產生IAA，從而導致IAS[2]。有研究發現IAS與一些疾病并存，但其臨床意義仍有待進一步研究。此外，還有一些無明顯誘因自發性病例的報道，多見于日本；有研究認為某些病例報道可能是由于對病例誘因的錯誤認識造成[5]。

3 小結與展望

對于反復低血糖發作的病人，在進行昂貴的影像學檢查前，應考慮先行糖耐量實驗(OGTT)、胰島素釋放及C肽釋放試驗。如有明確的高胰島素血癥，應當立即完善IAA檢測，明確診斷后再予以針對性的治療方案，避免錯誤的診斷及治療方案延誤病情。雖然IAS的相關研究已經取得了一定成果，但仍有一些不足之處，特別是疾病的發病機制和治療方面。盡管由于病情罕見，招募足夠數量的IAS病人很困難，但仍應該引起重視，積極研究，尋找循證醫學證據，以指導進一步診治。