PCI術后血清總膽紅素和 γ谷氨酰轉肽酶水平變化及早期預測對比劑腎病的價值

張光兵，楊萬雙，曾維艷，徐顯兵，唐 思，羅 雋，邱 芳

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)對于冠心病的治療有著顯著效果，但行PCI的病人是對比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)的高發人群[1]。CIN是在治療過程中使用對比劑導致的醫源性腎功能損害，發病機制不明，至今沒有明確的特異性診療方法[2]。預防關鍵在于早期臨床診斷，并提出診療方案。對CIN的診斷，主要是通過檢測血清肌酐(serum creatinine，Scr)和尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平，但其在早期診斷中缺乏敏感性[3]，需要尋找其他指標早期預測病人PCI術后CIN發生風險。對比劑的腎毒性、腎臟血流動力學變化、氧化應激反應、免疫應答紊亂、炎癥反應等多個因素都可能導致CIN[4]。目前使用較多的對比劑可刺激腎小管上皮細胞產生活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)[5]。血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)包括直接膽紅素和間接膽紅素，是紅細胞衰老裂解的代謝產物。已有研究證明，TBIL在清除活性氧、預防動脈粥樣硬化等方面有良好效果[6]。γ谷氨酰轉肽酶(GGT)與氧化應激和炎癥相關，并在疾病早期表現出較好的敏感性[7]。本研究旨在探討PCI術后病人TBIL和GGT水平變化及其早期預測對比劑腎病的價值，以改善PCI術病人的預后情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以2017年8月—2018年7月在我院心血管科行PCI的病人275例作為研究對象，年齡(67.1±5.4)歲；其中，急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)96例(34.9%)，急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)132例(48.0%)，不穩定型心絞痛(UA)47例(17.1%)。采取前瞻性研究方法收集病人的臨床資料。所有病人均已簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①具備PCI指證，擇期行PCI術；②年齡≥18歲。CIN診斷標準：注射對比劑后72 h內發生急性腎功能損傷，Scr水平相較于基線值上升25%或升高44.2 μmol/L以上，并無其他誘因。排除標準：①有基礎腎病、血液凈化治療的病人；②對含碘對比劑過敏病人；③有PCI及造影治療史的病人；④術前7 d至術后3 d服用氨基糖苷類抗生素、二甲雙胍、非甾體抗炎藥或其他腎毒性藥物的病人；⑤孕期或哺乳期婦女；⑥有自身免疫疾病、急性感染性疾病的病人。

1.3 方法 根據是否發生CIN，將病人分為CIN組和非CIN組，比較兩組臨床資料。行PCI術前進行血常規、肝腎功能等常規檢查，通過全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、尿素、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、TBIL、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、GGT等。通過酶聯免疫吸附實驗(ELISA)檢測尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NAGL)、血清胱抑素C(CysC)等指標。根據腎臟疾病飲食調整(MDRD)公式計算估測的腎小球濾過率(eGFR)。PCI術中對比劑選用等滲非離子型對比劑碘克沙醇。PCI術后即刻、24 h、48 h、72 h檢測TBIL和GGT水平。

2 結 果

2.1 CIN組與非CIN組臨床資料比較 PCI術后發生CIN的病人有23例(8.4%)，未發生CIN的病人有252例(91.6%)。與非CIN組相比，CIN組年齡、FPG、尿素、白細胞計數、血小板計數、NLR、hs-CRP、GGT水平明顯升高，eGFR、紅細胞計數、血紅蛋白、TBIL水平明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 CIN組與非CIN組臨床資料比較

(續表)

2.2 CIN組與非CIN組冠狀動脈病變程度及介入治療情況比較 CIN組與非CIN組冠狀動脈病變支數、支架數、支架總長度、支架直徑、對比劑使用劑量、對比劑接觸時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 CIN組與非CIN組冠狀動脈病變程度及介入治療情況比較(±s)

2.3 CIN組與非CIN組院內不良臨床事件發生情況比較 CIN組住院期間出現的院內不良事件發生率較非CIN組明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 CIN組與非CIN組院內不良臨床事件發生情況比較 單位：例(%)

2.4 兩組PCI術后不同時間點血清TBIL和GGT水平比較 重復測量方差分析結果顯示，兩組PCI術前后血清TBIL、GGT水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。與術前比較，非CIN組術后即刻、術后24 h、術后48 h TBIL水平明顯降低(P<0.05)，GGT水平明顯升高(P<0.05)；術后72 h TBIL水平和GGT水平與術前比較差異無統計學意義(P>0.05)； CIN組術后即刻、24 h、48 h、72 h TBIL水平明顯降低(P<0.05)，GGT水平明顯升高(P<0.05)。同一時間非CIN組和CIN組比較，非CIN組TBIL水平明顯高于CIN組，GGT水平明顯低于CIN組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組PCI術后不同時間點血清TBIL和GGT水平比較(±s)

2.5 TBIL與GGT的相關性分析 將術后即刻測得的TBIL與GGT進行Pearson相關性分析，TBIL與GGT呈負相關(r=-0.803，P<0.001)。詳見圖1。

圖1 TBIL與GGT的相關性分析

2.6 Logistic回歸分析CIN發生的危險因素 對可能影響CIN發生的危險因素進行Logistic回歸分析，結果顯示，NLR、hs-CRP、TBIL、GGT是PCI術后發生CIN的獨立危險因素(P<0.05)。詳見表5。

表5 Logistic回歸分析CIN發生的危險因素

2.7 血清TBIL和GGT早期預測CIN的ROC曲線分析 通過ROC曲線分析TBIL與GGT對PCI術后發生CIN的預測價值，TBIL預測PCI術后發生CIN的曲線下面積(AUC)為0.718；TBIL為11.2 μmol/L時，預測CIN發生的敏感度為91.1%，特異度為55.5%；GGT預測PCI術后發生CIN的AUC為0.795，GGT為27.1 U/L時預測CIN發生的敏感度為78.3%，特異度為79.8%；TBIL和GGT聯合預測PCI后CIN發生的AUC為0.817，敏感度為96.2%，特異度為80.9%，兩者聯合預測的AUC大于單獨預測(P<0.001)。詳見圖2。

圖2 TBIL、GGT預測PCI后CIN發生的ROC曲線

3 討 論

影像學與介入診療技術在臨床上廣泛使用，并得到快速發展，隨著對比劑的使用增多，由此導致的CIN發病率也日趨上升。在臨床上，CIN診斷率低，難以治愈，可延長病人住院時間，增加治療費用，提高死亡率和不良事件的發生風險。CIN的發病機制復雜，受到多種機制的影響，對比劑進入血管后，導致腎血管收縮，腎髓質缺血；直接損害腎小管上皮細胞；激活氧化應激系統，體內積累大量ROS，損傷組織；引起免疫反應，損傷線粒體，破壞漿膜；結合糖蛋白，阻塞腎小管等[8]。腎小管上皮細胞和腎血管內皮細胞結構和功能受到破壞，炎性細胞浸潤腎臟組織將加重腎損傷。CIN并無特效療法，對病人進行危險分層、優化水化方案、藥物干預保護、優化造影劑給藥與清除方式、及時診斷、盡早治療是目前的研究方向[9]。

TBIL在臨床上主要用于診斷肝臟、膽道等疾病。隨著對TBIL研究的深入，發現這是一種內源性的抗氧化劑，通過清除機體內的ROS和過氧化氫基團來抗氧化。Liu等[10]實驗中證明TBIL能抑制由氧化應激導致的損傷。在臨床上，支氣管肺發育不良、腦室內出血、壞死性結腸炎病人TBIL水平明顯低于健康人群，說明在氧化應激狀態下機體會消耗TBIL[11]。有研究對579例STEMI老年女性病人PCI術后發生CIN的獨立危險因素進行分析，結果顯示，低水平TBIL是CIN的獨立危險因素[12]。

GGT在腎臟、胰腺和肝臟等器官中廣泛分布，能促進胞外谷胱甘肽的裂解，協助氨基酸的轉運，維持谷胱甘肽在細胞質中的生理濃度，而且具有抗氧化應激的功能[13]。GGT水平升高反映機體內氧化應激反應和炎癥反應增加。已有研究通過對140例室性心律失常病人進行隨訪，生存分析顯示，高水平的GGT病人更易發生室性心律失常、心源性死亡和更多電除顫治療，高水平GGT是發生室性心律失常的獨立危險因素[14]。有研究將420例行PCI治療的急性冠脈綜合征病人按GGT水平分為3組，高水平組術后死亡率明顯高于中低水平組[15]。有研究將667例膽汁淤積癥兒童根據膽道閉鎖情況進行分組，膽道閉鎖組患兒GGT水平和直接膽紅素水平明顯高于膽汁淤積組，ROC曲線分析顯示，二者對患兒發生膽道閉鎖有良好的診斷價值[16]。本研究結果表明，TBIL和GGT均是PCI術后發生CIN的獨立危險因素。Pearson相關性分析結果顯示，TBIL和GGT呈負相關，PCI術后，TBIL水平降低，GGT水平升高，且非CIN組術后72 h時，TBIL和GGT水平恢復正常；CIN組術后72 h時，TBIL和GGT水平與術前相比差異仍有統計學意義，且同一時間點組間比較差異均有統計學意義。ROC曲線結果顯示，TBIL<11.2 μmol/L和GGT>27.1 U/L時對PCI術后發生CIN都有較好的預測價值，二者聯合預測的AUC大于兩者獨立預測，說明TBIL和GGTR聯合預測的效果更好。

綜上所述，PCI術后TBIL水平降低，GGT水平升高，并且二者聯合檢測對于PCI術后早期預測CIN有重要意義。