尼莫地平聯(lián)合辛伐他汀對蛛網(wǎng)膜下隙出血后腦血管痙攣病人微炎癥狀態(tài)及氧化應激水平的影響

解 靖，張 璐，甘 寧，劉思思，田 楠，張 宇，蘇 飛，賈同樂

蛛網(wǎng)膜下隙出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是一種急性腦血管疾病，多由顱內動脈瘤破裂等原因所致。腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)是SAH的一種嚴重并發(fā)癥，多于發(fā)病后1～2周內出現(xiàn)，其發(fā)生率為50%～70%，如病人未獲得及時治療，極易導致其并發(fā)缺血性腦功能障礙，從而增加病人致殘、致死風險[1]。SAH后發(fā)生CVS的病因尚不明確，但有研究認為炎癥反應、氧化應激參與CVS的發(fā)生、進展過程[2]。目前，治療SAH后CVS的常用藥物有尼莫地平、辛伐他汀等。尼莫地平為鈣離子拮抗劑，易透過血腦脊液屏障對腦血管發(fā)揮作用[3]。辛伐他汀為一種羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，具有抑制血小板聚集、抗炎、穩(wěn)定斑塊等作用，對腦血管疾病有一定治療效果[4]。鑒于單藥治療SAH后CVS的療效有限，本研究采用尼莫地平、辛伐他汀聯(lián)合治療SAH后CVS，觀察其臨床療效及治療前后炎性因子、氧化應激指標變化情況，以期為更有效地治療SAH后CVS提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年8月—2020年9月我院收治的94例SAH后發(fā)生CVS的病人。納入標準：①通過動脈血管造影、CT檢查證實為SAH；②首次發(fā)病，且發(fā)病距入院治療時間不超過72 h；③SAH后3～8d出現(xiàn)頭痛、嘔吐、意識障礙等癥狀，且經(jīng)顱多普勒超聲提示為CVS。排除標準：①合并其他腦神經(jīng)疾病；②合并肝腎功能嚴重病變、惡性腫瘤等其他重大疾病；③Hunt-Hess分級Ⅴ級。將所有病人按入院順序編號，采用隨機數(shù)字表法按1∶1比例分為對照組與研究組，每組47例。對照組，男26例，女21例；年齡46～79(62.31±6.48)歲；Hunt-Hess分級：Ⅰ級7例，Ⅱ級24例，Ⅲ級11例，Ⅳ級5例；發(fā)病至入院時間(8.15±2.36)h。研究組，男25例，女22例；年齡47～78(62.06±6.15)歲；Hunt-Hess分級：Ⅰ級9例，Ⅱ級21例，Ⅲ級10例，Ⅳ級7例；發(fā)病至入院時間(8.39±2.52)h。兩組性別、年齡、Hunt-Hess分級、發(fā)病至入院時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。病人家屬對本研究知情同意。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 所有病人入院后均進行降顱壓、鎮(zhèn)靜、止吐、調節(jié)血壓、抗感染等常規(guī)治療。在此基礎上，對照組采用尼莫地平治療，尼莫地平注射液[生產(chǎn)廠家：Bayer Vital GmbH，生產(chǎn)批號：20180213，規(guī)格：50 mL(10 mg)]，初始劑量0.5 mg/h，2 h內血壓未降低可增至1 mg/h，微量泵靜脈泵入，維持24 h；連續(xù)用藥2周后改為口服尼莫地平片(生產(chǎn)廠家：哈藥集團三精明水藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20160420，規(guī)格：每片30 mg)，每次60 mg，每日3次，無法口服者鼻飼給藥。研究組在對照組基礎上聯(lián)合辛伐他汀(生產(chǎn)廠家：福安藥業(yè)集團煙臺只楚藥業(yè)有限公司，批號：20180404，規(guī)格：每片5 mg)治療，口服或鼻飼給藥，每次20 mg，每日1次。兩組均以2周為1個療程，均連用2個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 神經(jīng)功能及大腦中動脈(MCA)血流速度 于治療前、治療4周后，采用臨床神經(jīng)功能缺損程度評分量表(Clinic Neurological Function Deficit Scale，NDS)[5]評定神經(jīng)功能。NDS總分為45分，分值越高，病人神經(jīng)功能缺損程度越嚴重。通過彩超測定MCA平均血流速度。

1.3.2 炎性因子 于治療前、治療4周后，采集兩組晨起空腹靜脈血6 mL，3 000 r/min離心10 min，分離獲得血清后，于-70 ℃環(huán)境中冷藏待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測白細胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎性因子水平。

1.3.3 氧化應激指標 于治療前、治療4周后，取兩組病人腦脊液，采用比色法檢測超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)等氧化應激指標水平。

1.4 臨床療效評定 治療4周后評定兩組臨床療效。顯效：臨床癥狀均消失，生活自理能力恢復如常；有效：癥狀有明顯減輕或完全消失，但有后遺癥遺留，生活自理能力部分恢復；無效：癥狀未見減輕，甚至病情惡化或死亡。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率明顯高于對照組(89.36%與70.21%，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組NDS評分、MCA血流速度比較 治療前，兩組NDS評分、MCA血流速度比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組NDS評分、MCA血流速度均較治療前明顯降低(P<0.05)，且研究組較對照組降低明顯(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后NDS評分、MCA血流速度比較 (±s)

2.3 兩組血清炎性因子水平比較 治療前，兩組血清IL-6、CRP、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清IL-6、CRP、TNF-α水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且研究組較對照組降低更明顯(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清炎性因子水平比較(±s)

2.4 兩組治療前后腦脊液中氧化應激指標水平比較 治療前，兩組腦脊液中SOD、MDA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組腦脊液中SOD水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，腦脊液中MDA水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且研究組腦脊液中SOD水平明顯高于對照組(P<0.05)，腦脊液中MDA水平明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后腦脊液中氧化應激指標水平比較(±s)

3 討 論

CVS是指腦供血動脈的斑塊致血管腔變窄并出現(xiàn)血液渦流，當渦流加快時，可對動脈血管壁產(chǎn)生影響，促使其持續(xù)收縮而出現(xiàn)暫時性腦缺血發(fā)作。當旋渦速度減慢時癥狀減退。CVS可通過彩超、腦血管造影等檢查明確診斷，其作為SAH高危并發(fā)癥，可對病人神經(jīng)功能造成較大損傷，嚴重時可致殘、致死。目前，對于SAH后發(fā)生CVS的具體機制尚未確切了解，但有關研究認為，炎性反應在其發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[6]。有研究表明，SAH病人血液中核轉錄因子-κB(NF-κB)表達水平升高，NF-κB介導產(chǎn)生的IL-6、TNF-α等炎性因子可誘導CVS發(fā)生、進展[7]。動物實驗結果顯示，炎性反應可損傷CVS病人神經(jīng)功能，且損傷程度和炎性反應程度有明顯關系[8]。另有研究表明，自由基引起的脂類過氧化、蛋白質氧化降解等除可損傷神經(jīng)細胞外，還可激活級聯(lián)反應而導致血腦屏障受損。而通過抑制氧化應激即提高SOD表達水平、降低MDA表達水平可減少細胞凋亡，保護血腦屏障，使CVS所致的大腦損傷減輕[9-10]。

尼莫地平為目前臨床治療CVS的常用藥，其屬于二氫吡啶類鈣離子拮抗藥，可選擇性作用于鈣通道，影響細胞外Ca2+的轉運，進而有利于擴張顱內血管，改善腦血管微循環(huán)。同時此藥可和中樞神經(jīng)特異受體產(chǎn)生作用，能夠減輕脂質氧化，減少活性自由基的生成，從而保護神經(jīng)功能[11-12]。研究證實，尼莫地平可明顯減輕SAH后CVS病人神經(jīng)功能損傷，有效降低并發(fā)癥發(fā)生率[13]。沈杰等[14]研究發(fā)現(xiàn)，單用尼莫地平治療SAH后CVS的總有效率為73.68%，仍有26.32%的病人未能從中受益。本研究中，對照組治療總有效率為70.21%，提示單純采用尼莫地平的療效有限，建議聯(lián)合其他藥物進行治療，以增加臨床療效。辛伐他汀亦為治療CVS的常用藥，本研究將其與尼莫地平聯(lián)合應用于CVS治療中，結果顯示，研究組治療總有效率為89.36%，明顯高于對照組的70.21%；研究組治療后NDS評分、MCA血流速度及血清IL-6、CRP、TNF-α水平均明顯低于同組治療前及對照組。提示尼莫地平聯(lián)合辛伐他汀治療SAH后CVS可有效提高臨床療效，緩解炎癥反應，改善神經(jīng)功能。分析其原因可能為辛伐他汀作為一種HMG-CoA還原酶抑制劑，可上調內皮細胞一氧化氮合成酶水平，調節(jié)血管平滑肌細胞凋亡，改善腦血流量，下調炎性因子表達，減輕血管周圍炎癥反應，降低組織損傷，使血管保持正常功能[15-16]。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后研究組腦脊液中SOD水平明顯高于同組治療前及對照組，腦脊液中MDA水平明顯低于同組治療前及對照組。提示此聯(lián)合用藥方案還可通過減輕氧化應激反應降低病人腦損傷程度。

綜上所述，尼莫地平聯(lián)合辛伐他汀治療SAH后CVS療效較好，可明顯減輕病人微炎癥狀態(tài)及氧化應激反應，改善臨床癥狀及神經(jīng)功能。