高血壓腎病患者維持性血液透析伴甲狀腺功能異常與微炎癥狀態(tài)的關(guān)系

甘華俠，楊前勇，熊亞丹

(1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330006； 2.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇八醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330002)

微炎癥狀態(tài)是由于各種炎癥物質(zhì)參與引起的血管內(nèi)持續(xù)的、低水平炎癥狀態(tài)。慢性腎功能不全常見病因之一為高血壓病，高血壓病的危險(xiǎn)因素之一就是超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平增高，故而微炎癥狀態(tài)與高血壓病、高血壓腎病的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性。維持性血液透析(MHD)是終末期腎病患者常用的治療方法，長(zhǎng)期血液透析對(duì)終末期腎病患者的微炎癥狀態(tài)有一定影響[1-2]。高血壓腎病終末期患者長(zhǎng)期維持性血液透析，往往影響機(jī)體原微炎癥狀態(tài)，有的學(xué)者[3]認(rèn)為長(zhǎng)期血液透析會(huì)加重微炎癥狀態(tài)，有的學(xué)者[4]則認(rèn)為會(huì)改善微炎癥狀態(tài)。腎臟作為甲狀腺激素作用的重要靶器官，其腎小球?yàn)V過率的下降，對(duì)無機(jī)碘清除減少，影響甲狀腺激素合成；同時(shí)，慢性腎臟病(CKD)影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸，亦致促甲狀腺激素(TSH)、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)分泌紊亂[5-6]；故高血壓腎病并慢性腎功能不全患者多伴有正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征(ESS)。ESS系非甲狀腺的其他疾病引起的甲狀腺激素異常分泌，甲狀腺本身無病變的一組臨床綜合征。本研究通過觀察高血壓CKD長(zhǎng)期行血液透析患者甲狀腺功能、反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)及白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、干擾素γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的水平，探究高血壓腎病患者CKD不同病程甲狀腺功能異常的特點(diǎn)，行長(zhǎng)期血液透析后甲狀腺功能異常的變化，及其與微炎癥狀態(tài)的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年3月至2019年10月在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院及中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇八醫(yī)院腎內(nèi)科規(guī)律診療的高血壓腎病患者180例，按CKD不同病程分為3組：CKD1—2期60例(A組)，男35例、女25例，年齡35～56歲、平均(45.32±11.23)歲； CKD3—4期58例(B組)，男36例、女22例，年齡38～62歲、平均(50.19±11.37)歲； CKD5期62例(C組)，男38例、女24例，年齡46～78歲、平均(62.58±12.16)歲。所有患者無器質(zhì)性甲狀腺疾病，未出現(xiàn)全身感染性疾病，無局部感染，未合并垂體疾病，無惡性腫瘤，無免疫性疾病且近期未使用任何影響免疫系統(tǒng)的制劑，未使用任何影響甲狀腺激素代謝的藥物，未使用其他可能干擾藥物。

將62例高血壓腎病CKD5期患者按是否合并ESS分為合并ESS組(C1組)與未合并ESS組(C2組)2組，2組患者均行規(guī)律血液透析，均采用前腕動(dòng)靜脈瘺通路，每周2～3次，每次4～5 h，隨訪3～20個(gè)月。

1.2 檢測(cè)方法

各組患者在初診時(shí)、血透前及血透后隨訪中，各抽血1次，于空腹抽取精脈血 3～5 mL，分離血清并儲(chǔ)存于-20 ℃冰箱待測(cè)。電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)；放射性免疫分析法檢測(cè)rT3；速率散射比濁法檢測(cè)hs-CRP；雙抗體夾心ABC-ELISA法檢測(cè)IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α。試劑盒(規(guī)格：80Tests)由美國(guó)Becton-Dickinson公司提供，采用全自動(dòng)酶聯(lián)免疫法分析儀(由樂悠生物公司提供)進(jìn)行檢測(cè)。

甲狀腺功能正常參考范圍分別為：T3 1.3～3.1 nmol·L-1、T4 66～181 nmol·L-1、FT3 3.1～6.8 pmol·L-1、FT4 12～22 pmol·L-1、TSH 0.27～4.22 μU·mL-1。

1.3 觀察指標(biāo)

比較高血壓腎病患者CKD不同分期甲狀腺功能水平，高血壓腎病CKD5期合并與不合并ESS患者甲狀腺功能、rT3及炎癥因子水平，高血壓腎病CKD5期合并ESS患者行血液透析前后甲狀腺功能、rT3及各炎癥因子水平；分析高血壓腎病患者甲狀腺功能異常與炎癥因子的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 高血壓腎病CKD不同分期患者甲狀腺功能水平比較

B、C組血清T3、T4、FT3、FT4、TSH水平顯著低于A組(P<0.05)，C組顯著低于B組(P<0.05)。表明高血壓腎病患者隨著CKD病程的進(jìn)展，血清T3、T4、FT3、FT4、TSH水平呈逐漸下降趨勢(shì)，尤其高血壓CKD5期患者，呈低T3、低T4綜合征表現(xiàn)。見表1。

表1 高血壓腎病CKD不同分期患者甲狀腺功能水平比較

2.2 高血壓腎病CKD5期合并與不合并ESS患者甲狀腺功能、rT3及各炎癥因子水平比較

62例高血壓腎病CKD5期患者血液透析前后體重、BMI、血鈣、血磷、甲狀旁腺激素、B型利鈉肽等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察期內(nèi)透析期間無液體超負(fù)荷情況發(fā)生。

根據(jù)甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果，62例高血壓腎病CKD5期患者中，合并ESS患者(C1組)42例，未合并ESS患者(C2組)20例。C1組血清T3、T4、FT3、FT4水平顯著低于C2組(P<0.01)，血清rT3、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平顯著高于C2組(P<0.01)；C1組血清 IL-1β、IFN-γ水平較C2組輕度升高(P>0.05)。見表2、表3。

表2 高血壓腎病CKD5期合并與不合并ESS患者甲狀腺功能水平比較

表3 高血壓腎病CKD5期合并與不合并ESS患者rT3及各炎癥因子水平比較

2.3 高血壓腎病CKD5期合并ESS患者行血液透析前后甲狀腺功能、rT3及各炎癥因子水平比較

高血壓腎病CKD5期合并ESS患者行維持性血液透析后低T3、低T4狀態(tài)較前明顯改善，血清T3、T4、FT3、FT4水平較透析前顯著升高(P<0.01)，血清rT3、hs-CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β、IFN-γ水平較透析前顯著降低(P<0.01)，見表4、表5。

表4 高血壓腎病CKD5期合并ESS患者血液透析前后甲狀腺功能水平比較

表5 高血壓腎病CKD5期合并ESS患者血液透析前后rT3及各炎癥因子水平比較

2.4 高血壓腎病患者甲狀腺功能異常與炎癥因子的相關(guān)性分析

多元相關(guān)分析結(jié)果顯示，F(xiàn)T3與rT3(r=-1.251、P=0.026)、hs-CRP(r=-1.265、P=0.015)、IL-6(r=-1.125、P=0.033)、TNF-α(r=-1.254、P=0.017)水平呈負(fù)相關(guān)；FT4與rT3(r=1.625、P=0.008)、hs-CRP(r=-2.032、P=0.007)、IL-6(r=-1.845、P=0.014)、TNF-α(r=-1.336、P=0.036)水平呈負(fù)相關(guān)。

3 討論

高血壓病是我國(guó)常見的慢性病之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)[7]成人高血壓患病率達(dá)27.9%(標(biāo)化率23.2%)，高血壓病常伴有hs-CRP水平的增高，常并發(fā)高血壓腎病。腎功能不全的微炎癥狀態(tài)近年來亦多有報(bào)道[8-9]，慢性腎功能不全可激活免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，引起炎癥因子的異常表達(dá)。維持性血液透析是慢性腎功能不全衰竭期常用的腎臟替代治療方法之一，關(guān)于長(zhǎng)期血液透析對(duì)終末期腎病患者的微炎癥狀態(tài)的影響報(bào)道不一，有的學(xué)者[10-12]認(rèn)為長(zhǎng)期規(guī)律的血液透析亦會(huì)誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，加劇炎癥反應(yīng)及其進(jìn)展；有的學(xué)者[13-14]則認(rèn)為透析膜不會(huì)增加炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，相反，在長(zhǎng)期血液透析過程中，透析膜可在一定程度上吸附、清除炎癥因子，降低外周血炎癥因子的水平，進(jìn)而改善微炎癥狀態(tài)。

腎臟作為甲狀腺激素作用的重要靶器官，腎臟功能對(duì)甲狀腺激素的代謝和清除密切相關(guān)，隨著腎小球?yàn)V過率的下降，腎臟清除無機(jī)碘減少致碘蓄積，影響甲狀腺激素合成；同時(shí)，慢性腎臟病影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸，亦引起TSH分泌紊亂；故高血壓腎病并慢性腎功能不全患者多伴有甲狀腺功能的異常[15-17]。本研究結(jié)果顯示，隨著高血壓CKD病程進(jìn)展，甲狀腺激素水平亦逐步下降，表現(xiàn)為正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征，以低T3、低T3/低T4綜合征最常見。

ESS系非甲狀腺的其他疾病引起的甲狀腺激素水平檢測(cè)值的異常。關(guān)于ESS的發(fā)病機(jī)制之一為5’-單脫碘酶的活性受炎癥細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α等)抑制，阻礙了T4轉(zhuǎn)化成T3，致T3生成下降，血清游離T3水平下降，而rT3生成是正常的，同時(shí)rT3清除延遲，致血清rT3水平增高[18-19]。IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α是體內(nèi)具有生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，在應(yīng)激、病情變化，尤其是病情加重時(shí)可分泌增多。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)T3、FT4水平與hs-CRP、IL-6、TNF-α水平呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)了炎癥細(xì)胞因子hs-CRP、IL-6、TNF-α在ESS的發(fā)病中有起了重要作用，經(jīng)長(zhǎng)期維持性血液透析后，hs-CRP、IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α均有下降，同時(shí)低T3、低T3/低T4綜合征狀態(tài)亦改善。

ESS在慢性病患者、危重癥患者中普遍存在，經(jīng)統(tǒng)計(jì)[20]，本院高血壓腎病CKD5期合并ESS的發(fā)病率為67.74%，ESS可能是機(jī)體應(yīng)對(duì)危重病情的一種代償性保護(hù)反應(yīng)，通過降低基礎(chǔ)代謝率，減少體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的惡性消耗，以維持能量代謝滿足需要。本研究隨訪過程中，亦發(fā)現(xiàn)CKD5期患者伴發(fā)病越多、病癥越復(fù)雜、病情越不穩(wěn)定，甲狀腺功能檢測(cè)值改變?cè)斤@著，ESS的發(fā)生率越高。可見ESS與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，監(jiān)測(cè)甲狀腺功能對(duì)于評(píng)估病情及判斷預(yù)后有重要意義[21]。

綜上所述，高血壓腎病CKD5期常并發(fā)ESS，可提示病情的嚴(yán)重性，ESS的發(fā)生與炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α水平增高相關(guān)，與IL-1β、IFN-γ無明顯相關(guān)性。監(jiān)測(cè)炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α、甲狀腺功能水平對(duì)于判斷腎功能損害嚴(yán)重程度及長(zhǎng)期血液透析的病情預(yù)后有重要意義。經(jīng)維持性血液透析，炎癥因子水平下降，低T3、低T4水平升高，故ESS不需要藥物干預(yù)，隨著病情穩(wěn)定，甲狀腺功能異常可改善。