兒童抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的臨床特征及其復發相關因素分析

張凱，王彩貞，劉康，孫素真*

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎是由于自身抗體與神經系統表面的受體相互作用，引起中樞神經系統神經元的興奮性改變，從而導致一系列相應臨床癥狀的疾病［1］。該病平均發病年齡為21歲，女性和兒童較多見，18歲以下的患者約占38%［2］。因此該病在兒童中越來越受到重視，但由于該病具有臨床表現多樣、兒童精神癥狀很難被早期發現等特點，給臨床診斷帶來巨大困難［3］。隨著人們對該病的認識，目前抗NMDAR腦炎已成為最常見的非感染性腦炎［4］。2016年GRAUS等［5］在柳葉刀神經病學雜志上發表了新的抗NMDAR腦炎診斷標準。目前公認的抗NMDAR腦炎的一線治療方案主要為皮質類固醇激素、靜脈注射丙種球蛋白及血漿置換；二線治療方案為環磷酰胺、利妥昔單抗等［6］；但用藥劑量、用藥周期及一線方案之間是否聯合治療，目前仍有爭議［7］。抗NMDAR腦炎臨床恢復較慢，常需數周至數月，且12.0%～31.4%的患者可能會復發。綜上所述，抗NMDAR腦炎是中樞神經系統炎癥性疾病，具有診斷困難、治療方案多樣、復發率較高等特點。迄今為止，關于兒童抗NMDAR腦炎復發有關的臨床特征及輔助檢查結果鮮有文獻報道，且初次發病年齡、早期臨床癥狀與復發的確切關系尚不清楚。因此本研究通過對抗NMDAR腦炎患兒臨床資料的回顧性分析，以期觀察早期臨床癥狀及輔助檢查，分析復發相關因素，并對抗NMDAR腦炎患兒復發風險進行評估，從而早期確定可能存在復發風險的患兒，以便給予及時有效的治療干預，提高抗NMDAR腦炎患兒的生活質量。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月至2021年12月于河北醫科大學附屬河北省兒童醫院神經內科診斷為抗NMDAR腦炎的住院患兒54例為研究對象。納入標準：（1）臨床資料完整；（2）年齡≤16周歲；（3）抗NMDAR抗體檢測（血和/或腦脊液）結果陽性；（4）符合2016年GRAUS等［5］提出的抗NMDAR腦炎診斷標準。排除標準：（1）未在河北省兒童醫院完成治療者；（2）抗NMDAR抗體陰性者；（3）非河北省兒童醫院初診者。本研究已獲得河北省兒童醫院醫學倫理委員會的審核批準（倫理審查編號：202202），且患兒及其監護人對本研究的研究內容、目的等均已知曉，并簽署了知情同意書。

1.2 抗NMDAR腦炎診斷標準 2016年GRAUS等［5］將抗NMDAR腦炎診斷標準分為擬診和確診。擬診標準：病程＜3個月，并且具備精神行為異常、語言功能障礙、運動障礙、癲癇發作、意識水平下降、自主神經功能障礙，共6項臨床癥狀中的4項；輔助檢查中腦電圖和腦脊液檢查有一項異常，并且在盡可能排除其他疾病后可以診斷。確診標準：上述6項臨床癥狀中表現出1項癥狀；腦脊液中自身免疫性抗體陽性或血清中抗體陽性并經過驗證檢測后確定抗體陽性，盡可能排除其他疾病后可診斷。

1.3 研究方法 收集患兒的一般資料（性別、年齡、復發情況、發病時間）、臨床癥狀及體征（發熱、頭痛/頭暈、視物不清、癲癇發作、全面性癲癇發作、癲癇持續狀態、運動障礙、精神行為異常、語言障礙、不自主運動、意識水平下降、睡眠障礙、認知功能障礙、自主神經功能障礙）、腦脊液常規檢查（白細胞、單核細胞、蛋白、糖）、影像學檢查〔顱腦磁共振成像（MRI）檢查〕、腦電圖檢查、免疫學檢查（T淋巴細胞和B淋巴細胞）。分析抗NMDAR腦炎的臨床特征。

1.4 病情評估 根據患兒入院時的臨床癥狀，應用改良 的 Rankin 量 表 評 分（Modified Rankin Scale，mRS）進行病情評估，按照病情嚴重程度分為0～6分，其中0分表示完全緩解；1～2分表示病情較輕或預后較好；≥3分表示病情嚴重或預后不良。患兒病情穩定出院2個月后出現新的臨床癥狀或原有臨床癥狀加重為復發，根據患兒復發情況分為非復發組和復發組。

1.5 統計學方法 應用Excel錄入數據，應用SPSS 24.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 性別及年齡分布 54例抗NMDAR腦炎患兒男29例（53.7%），女25例（46.3%），男女比例為1.16∶1。兩組性別、年齡分布情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 抗NMDAR腦炎患兒性別及年齡分布〔n（%）〕Table 1 Age and gender distribution of patients with anti-NMDAR encephalitis

2.2 發病時間 夏季（6—8月）占比較高（33.3%），其次為春季（3—5月）和秋季（9—11月），均占25.9%，冬季占比較低（12月—次年2月）（14.8%），見圖1。兩組發病時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

圖1 抗NMDAR腦炎患兒發病時間分布Figure 1 Time distribution of onset of children with anti-NMDAR encephalitis

表2 抗NMDAR腦炎患兒的發病季節分布〔n（%）〕Table 2 Seasonal distribution of onset in children with anti-NMDAR encephalitis

2.3 臨床癥狀及體征 抗NMDAR腦炎患兒主要臨床癥狀為癲癇發作，共33例（61.1%），其中全面性癲癇發作25例（75.8%），呈癲癇持續狀態14例（42.4%）；其次為運動障礙、精神行為異常分別為27例（50.0%）和22例（40.7%），視物不清者僅有1例，見圖2。兩組臨床癥狀及體征、起病時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；復發組mRS高于非復發組，差異有統計學意義（t=-2.428，P＜0.05），見表3。

圖2 抗NMDAR腦炎患兒的臨床癥狀及體征分析Figure 2 Analysis of clinical symptoms and signs of children with anti-NMDAR encephalitis

表3 抗NMDAR腦炎患兒的臨床癥狀及體征分析Table 3 Analysis of clinical symptoms and signs in children with anti-NMDAR encephalitis

2.4 腦脊液常規檢查 患兒均進行了腰椎穿刺檢查，38例（70.4%）患兒出現腦脊液常規檢查結果異常，主要表現為腦脊液白細胞升高和蛋白輕度升高。未復發組及復發組的腦脊液常規檢查結果比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 抗NMDAR腦炎患兒腦脊液檢查結果分析（±s）Table 4 Analysis of cerebrospinal fluid examination results of children with anti-NMDAR encephalitis

表4 抗NMDAR腦炎患兒腦脊液檢查結果分析（±s）Table 4 Analysis of cerebrospinal fluid examination results of children with anti-NMDAR encephalitis

指標 未復發組（n=40）復發組（n=14） t值 P值白細胞（×106/L） 74.1±185.7 39.1±43.5 0.694 0.491單核細胞（×106/L） 44.6±64.4 35.3±39.2 0.508 0.613蛋白（g/L） 0.3±0.5 0.3±0.2 0.136 0.892糖（mmol/L） 3.4±0.6 3.6±0.7 -0.683 0.498

2.5 影像學檢查 患兒均進行了顱腦MRI檢查，其中25例（46.3%）患兒顱腦MRI顯示異常，異常信號最常見于額葉，共10例；其次為基底核及丘腦，分別為7例和6例，見圖3。非復發組顱腦MRI檢查結果異常20例（50.0%），復發組5例（35.7%），兩組顱腦MRI檢查結果異常比例比較，差異無統計學意義（χ2=0.851，P＞0.05）。

圖3 抗NMDAR腦炎患兒顱腦MRI異常位置Figure 3 Abnormal position of head MRI in children with anti-NMD AR encephalitis

2.6 腦電圖檢查 患兒均進行了腦電圖檢查，44例（81.5%）患兒腦電圖顯示異常，其中表現為慢波23例（42.6%），表現為癲癇波21例（38.9%）。非復發組腦電圖檢查結果正常7例（17.5%）、慢波17例（42.5%）、癲癇波16例（40%）；復發組腦電圖檢查結果正常3例（21.4%）、慢波6例（42.9%）、癲癇波5例（35.7%）。兩組腦電圖檢查結果比較，差異無統計學意義（χ2=0.134，P＞0.05）。

2.7 免疫學檢查 復發組總T淋巴細胞及CD4+T淋巴細胞較未復發組降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組CD8+T淋巴細胞、CD4/CD8、總B淋巴細胞、IgA、IgM、IgG比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 抗NMDAR腦炎患兒免疫系統檢查結果（±s）Table 5 Immune system examination results of children with anti-NMDAR encephalitis

表5 抗NMDAR腦炎患兒免疫系統檢查結果（±s）Table 5 Immune system examination results of children with anti-NMDAR encephalitis

項目 未復發組（n=40）復發組（n=14） t值 P值總T淋巴細胞（%） 66.8±6.0 60.1±7.7 2.150 0.045 CD4+T淋巴細胞（%） 35.6±7.0 28.1±4.7 2.386 0.028 CD8+T淋巴細胞（%） 24.3±3.5 24.4±8.3 -0.034 0.973 CD4/CD8 1.5±0.4 1.3±0.5 0.857 0.402總B淋巴細胞（%） 21.8±6.1 21.4±11.6 0.095 0.925 IgA（g/L） 1.5±0.8 1.3±0.9 0.495 0.625 IgM（g/L） 1.4±0.5 1.2±0.6 1.121 0.273 IgG（g/L） 11.2±4.4 10.2±3.4 0.538 0.596

2.8 治療及預后 患兒均嚴格按照2016年GRAUS等［5］提出的抗NMDAR腦炎的治療方案進行治療，6例（11.1%）給予免疫球蛋白治療≥2輪，5例（9.3%）給予激素沖擊治療≥2輪，7例（13.0%）給予二線免疫治療，31例（57.4%）給予抗癲癇藥治療。26例（48.1%）達到完全緩解。

兩組免疫治療前病程、免疫球蛋白治療≥2輪比例、激素沖擊治療≥2輪比例、二線免疫治療比例、應用抗癲癇藥比例、出院時mRS、完全緩解比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 抗NMDAR腦炎患兒治療及預后情況Table 6 Treatment and prognosis of children with anti-NMDAR encephalitis

3 討論

抗NMDAR腦炎是兒童中最常見的自身免疫性腦炎，可引起癲癇發作、語言障礙、意識水平下降等一系列中樞神經系統功能障礙表現［8］。在抗NMDAR腦炎患者中約有80%會達到完全康復，提示預后較好，但是該病臨床恢復較慢，常需數月，且有相當一部分患者會復發，因此根據臨床癥狀及輔助檢查預測復發風險至關重要［9-10］。

從抗NMDAR腦炎性別及年齡分布來看，男、女及各個年齡階段均可發病，有研究顯示約有80%的抗NMDAR腦炎患者為女性，平均年齡為21歲［11］。同樣在我國的調查顯示，抗NMDAR腦炎好發于青少年與兒童，且成年女性比男性發病率稍高［12］。本研究結果顯示，抗NMDAR腦炎學齡期好發，且男童與女童數量基本相似，性別與年齡段分布上不具有統計學差異（P＞0.05），這說明在兒童群體中，抗NMDAR腦炎性別及年齡發病風險無差異性，這也可能與本研究樣本量較小有關。

有研究顯示，抗NMDAR腦炎發病有明顯的季節特點，以4—9月最好發［13］。本研究結果顯示，夏季（6—8月）占比稍高（33.3%），與上述文獻報道基本相似。本研究中抗NMDAR腦炎患兒的平均起病時間為（9.5±8.2）d，多為急性或亞急性發病，臨床癥狀以癲癇發作最常見，約占抗NMDAR腦炎病例總數的61.1%，大多數為全面性發作，且有部分呈癲癇持續狀態，除癲癇發作外，還有運動障礙、精神行為異常、語言障礙、發熱等癥狀也比較常見，因此提示以癲癇起病的患兒若伴有其他神經系統癥狀，應警惕抗NMDAR腦炎的存在。既往研究顯示，癲癇發作是抗NMDAR腦炎急性期常見癥狀，約有70%患者會伴有癲癇發作［14］。且免疫性因素為癲癇的常見病因之一，若不及時治療，慢性期易轉變為自身免疫性癲癇［15］。本研究結果與上述研究基本一致。王娜［16］研究顯示，氣管插管、局灶性神經癥狀和意識障礙是抗NMDAR腦炎預后不良的影響因素，并誘使疾病復發。但在本研究中未發現與復發相關的臨床癥狀，可能是因為兒童的臨床癥狀不易被發現。

涂加善等［17］抗NMDAR腦炎遠期預后的研究結果顯示，腦脊液異常、顱腦MRI檢查異常及腦電圖檢查異常與復發無明顯關系。國外有研究結果顯示，抗NMDAR腦炎患者的顱腦MRI僅有50%顯示異常，并且表現非特異，可僅表現為皮質或皮質下點片狀的異常信號，有的位于邊緣系統，但也可不僅局限于邊緣系統［18］。同時，我國的一項復發性抗NMDAR腦炎的臨床病例研究顯示，顱腦MRI異常可在給予免疫治療后減小，復發后可出現新的病灶［19］。本研究可見，大多數患兒出現腦脊液常規檢查結果異常，主要表現為腦脊液白細胞升高和蛋白輕度升高，但腦脊液的結果與復發的關系不大。顱腦影像學中有一半的患兒出現異常信號，最常見的位置在額葉，但其與患兒的復發無明顯關系。

從免疫學結果與抗NMDAR腦炎的關系來看，在本研究中可見復發組的總T淋巴細胞及CD4+T淋巴細胞明顯低于非復發組，提示可以通過早期免疫學的檢查結果初步預測抗NMDAR腦炎患兒的復發風險。國外研究顯示，抗NMDAR腦炎的發病與多種免疫細胞（如T淋巴細胞、B淋巴細胞等）和免疫因子（如免疫球蛋白、補體等）有關［20］。范小穎［21］研究結果顯示，抗NMDAR腦炎患兒血液中免疫球蛋白如IgA、IgM、IgG等明顯高于正常兒童，免疫細胞中CD3+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞明顯低于正常兒童。周圓圓［22］對抗NMDAR腦炎患者治療前后的免疫細胞及免疫因子的水平對比發現，CD4+T淋巴細胞明顯低于正常人群，在治療后再次檢測，發現CD4+T淋巴細胞水平較前明顯升高，并與正常人群的水平基本一致。關鴻志等［23］的研究結果同樣顯示抗NMDAR腦炎患者血液中CD4+T淋巴細胞的水平明顯降低，并在治療后明顯升高，而IgG的變化與之相反。本研究的結果與上述研究是一致的。

國內外的流行病學調查結果顯示，80%左右的抗NMDAR腦炎預后良好（mRS≤2分），但仍有12.0%～31.4%的患者出現復發［24］。本研究中抗NMDAR腦炎患兒中共有14例復發，復發率為25.9%。在治療方面可見復發組二線免疫及抗癲癇藥治療比例較非復發組稍高，并且完全緩解率較非復發組低。提示復發組給予規范的治療后不易達到完全緩解，出院時復發組的mRS較非復發組稍高，但差異無統計學意義（P＞0.05），這可能是由于本研究納入的樣本量較少，對統計學結果影響較大，有待于進一步多中心、大樣本研究進行驗證。

綜上所述，兒童抗NMDAR腦炎臨床癥狀表現多樣，但入院時病情較重者應警惕復發風險。入院后輔助檢查中免疫學的檢查至關重要，對于總T淋巴細胞及CD4+T淋巴細胞明顯降低的抗NMDAR腦炎患兒應及時給予規范的免疫治療，降低復發風險。對于免疫治療后不易達到完全緩解者應注意隨訪患兒的病情變化，早期預測患兒復發風險，及時給予免疫治療至關重要。

作者貢獻：張凱進行文章的構思與設計，撰寫論文；王彩貞進行資料收集、整理；劉康進行研究的實施與可行性分析；孫素真負責文章的質量控制及審校、對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。