中國終末期腎病患者認知障礙影響因素的Meta分析

張慧，楊薇，魏丹，周紫娟，鄒海歐*

本研究價值：

（1）本研究發現年齡高、透析齡長、高血壓、腦卒中、糖尿病、合并癥指數高、抑郁、高甲狀旁腺激素（PTH）、高C反應蛋白（CRP）、高同型半胱氨酸（Hcy）是終末期腎病（ESRD）患者認知障礙（CI）的危險因素，男性、教育程度高、血紅蛋白（Hb）高、血清白蛋白（ALB）高、血清肌酐（Cr）高是ESRD患者CI的保護因素。在臨床工作中，醫務人員可參考本研究的結論對CI發生風險高的ESRD患者進行預防，或為其制訂針對性的干預措施。（2）本研究發現，仍有一些因素如心血管病史、貧血等與ESRD患者發生CI的關系不明確，且有關透析影響因素的研究過少，因此，今后還需開展多中心、大樣本的研究進一步明確 ESRD患者CI的影響因素，尤其是透析、腎臟病相關因素。

慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）是目前全球范圍內的公共衛生問題，2013年全球CKD患病率為8%～16%［1］。我國是CKD大國，2018年的一項Meta分析顯示，我國CKD未標化患病率為12.49%［2］。終末期腎病（endstage renal disease，ESRD）是由多種原發性或繼發性因素導致的CKD進展到最后階段［3］，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）和血液透析（hemodialysis，HD）是目前主要的治療方案［4］。全球需要腎臟替代療法的ESRD患者有490萬～708萬人［5］。研究顯示，至2017年中國接受透析治療的ESRD患者超過52萬人，ESRD已成為我國嚴重危害健康、加重經濟負擔的公共衛生問題［6］。

除外腎臟功能的特征表現，研究者還發現認知障礙（cognitive impairment，CI）在ESRD患者中的發病率較高。目前國內報道的PD患者CI發病率為16.8%～58.6%［7-9］，HD患者CI的發病率為51.6%～80.9%［10-11］。認知功能對于ESRD患者尤為重要，尤其是接受維持性透析的患者，需要長期進行飲食控制，堅持服藥和規律隨訪，均依靠較高的認知功能。同時，CI會隨著時間進展逐漸惡化，合并輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）的患者有15%的可能會進展為阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD），83.8%的AD患者確診前2年曾被診斷為MCI，說明MCI具有較高的AD轉化率［12］，會進一步加重社會負擔。但CI也具有一定的可逆性［13］，早期預防、早期干預可以延緩CI的進一步發展，改善患者的認知功能。而了解ESRD患者發生CI的影響因素，可以為篩查發生CI的高危ESRD患者、預防ESRD患者發生CI、對伴有CI的ESRD患者干預措施的制訂提供重要依據。

目前有諸多研究對ESRD患者發生CI的影響因素進行了探索，主要包括非腎性和腎性影響因素，非腎性影響因素如年齡、性別、教育程度等，腎性影響因素如透析齡、血清肌酐（Cr）、甲狀旁腺激素（PTH）等，但其結論仍存在一定的爭議［14］。因此本研究旨在通過Meta分析定量整合ESRD患者CI的影響因素，為臨床預防CI的發生、延緩其進一步發展提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索 PubMed、Web of Science、EMBase、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網和中國生物醫學文獻數據庫，搜集有關我國ESRD患者CI影響因素的研究，檢索時限均為建庫至2021年10月。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英 文檢 索 詞 包 括：cognition disorders，cognition impairment，peritoneal dialysis，hemodialysis，end-stage kidney disease，chronic kidney failure，China，Chinese 等；中文檢索詞包括：認知障礙、腹膜透析、血液透析、腎衰竭、終末期腎病、中國、中國人等。以CNKI為例，其具體檢索策略見圖1。

圖1 中國知網檢索策略Figure 1 Strategy for searching literature about associated factors of cognitive impairment in Chinese patients with end-stage renal disease in CNKI database

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型為橫斷面研究、隊列研究或病例對照研究；（2）研究對象為滿足2002年腎臟病預后質量指南（K/DOQI）標準CKD5期的ESRD患者［15］，或已經接受PD或者HD的患者，且為中國人群；（3）暴露因素為發生了CI；（4）結局指標為與ESRD患者CI發生相關的影響因素。排除標準：（1）重復發表的文獻；（2）會議論文；（3）綜述。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：第一作者、發表年份、人群來源、樣本量、平均年齡、所研究的影響因素。

1.4 納入研究的質量評價 由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。隊列研究和病例對照研究選擇采用紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價，滿分為9分，≥7分為高質量研究［16］。橫斷面研究選擇美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的質量評價標準進行評價，共包括11個條目，每個條目包含“是”“否”“不清楚”，“是”計1分，“否”或“不清楚”計0分；0～3分、4～7分、8～11分分別為低、中、高質量研究［17］。

1.5 統計學方法 采用Stata 15.0軟件metan模塊進行影響因素的Meta分析，采用比值比（Odds Ratio，OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。當P＞0.1且I2≤50%時選擇固定效應模型，反之則選擇隨機效應模型。Meta分析的水準設為α=0.05。當單個影響因素分析納入文獻數≥10篇，采用Stata 15.0軟件繪制漏斗圖并做Egger's檢驗描述其發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初檢共獲得相關文獻930篇，經逐層篩選后最終納入44篇文獻［10-11，18-59］，包括42 172例患者。文獻篩選流程及結果見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結果Figure 2 Literature screening process and results

2.2 納入研究的基本特征及質量評價結果 共納入44篇文獻［10-11，18-59］，其中 40 篇為橫斷面研究［10-11，18-20，22-48，51-53，55-59］，2 篇為隊列研究［49-50］，2 篇為病例對照研究［21，54］。若有≥2篇文獻提到同一影響因素，則提取這一因素。將44篇文獻所提取的31個影響因素根據其特征進行適當歸納分類，分為人口學及血管性因素（包括年齡、性別、教育程度、高血壓、收縮壓、高血脂、心血管病史、腦卒中）、合并癥相關因素（包括糖尿病、胰島素抵抗指數、Charlson 合并癥指數、睡眠情況、抑郁）、透析與腎功能損害因素{包括透析齡、透析方式、透析頻率、尿素清除指數（Kt/V）、營養不良、貧血、瘦體組織質量、血紅蛋白（Hb）、血清白蛋白（ALB）、Cr、PTH、全段甲狀旁腺素（iPTH）、血尿酸（UA）、C反應蛋白（CRP）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、血磷（P）、25羥維生素D3〔25（OH）D3〕、同型半胱氨酸（Hcy）}三大類。納入的隊列研究［49-50］和病例對照研究［21，54］均為高質量研究，橫斷面研究［10-11，18-20，22-48，51-53，55-59］的質量均在中等及以上。納入研究的基本特征見表1，質量評價結果見表2～4。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the studies included

表2 橫斷面研究的質量評價結果（分）Table 2 Results of methodological quality evaluation of the included cross-sectional studies

表4 病例對照研究的質量評價結果（分）Table 4 Methodological quality evaluation results of the included casecontrol studies

2.3 Meta分析結果 心血管病史、Cr、Hcy三個影響因素在各研究間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，年齡、性別、教育程度等其他28個影響因素在各研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，年齡高、透析齡長、高血壓、腦卒中、糖尿病、Charlson合并癥指數高、抑郁、高PTH、高CRP、高Hcy均是我國ESRD患者CI的危險因素（P＜0.05）。男性、教育程度高、高Hb、高ALB、高Cr均是我國ESRD患者CI的保護因素（P＜0.05），見表5。

表5 中國ESRD患者CI影響因素的Meta分析結果Table 5 Meta-analysis of influencing factors of cognitive impairment in Chinese patients with end-stage renal disease

2.4 發表偏倚 對納入文獻數≥10篇的影響因素繪制漏斗圖并做Egger's檢驗描述其發表偏倚。影響因素年齡、性別、教育程度、糖尿病、透析齡和Hb的漏斗圖整體不對稱（圖3），并結合Egger's檢驗（P＜0.05），提示存在發表偏倚的可能性較大。分別對其做敏感性分析，剔除可能造成性別、糖尿病和透析齡存在發表偏倚的文獻后，可以明顯降低其發表偏倚，剔除前后的結果對比見表6。而對于年齡、教育程度、Hb因素，根據敏感性分析結果剔除相關文獻后，仍存在發表偏倚。

表6 相關因素敏感性分析結果Table 6 Results of sensitivity analysis of cognitive impairment-related factors inChinese patients with end-stage renal disease

圖3 對ESRD患者CI影響的漏斗圖Figure 3 Funnel plot assessing the publication bias in studies of cognitive impairment in Chinese patients with end-stage renal disease

3 討論

CI會嚴重影響ESRD患者的治療效果和預后，如增加PD患者發生腹膜炎的風險等［60］，且隨著時間進展，會增加患者死亡率［61］。本研究通過Meta分析系統總結了國內ESRD患者可能發生CI的影響因素，未來學者可以參考本文的結論，對發生CI風險較高的ESRD患者進行早期預防，針對可逆性危險因素進行早期干預，以期維持或提高ESRD患者的認知功能，從而改善其預后。

3.1 人口學及血管性因素與ESRD患者CI的關系 目前已經確定的是，認知功能會隨著年齡的增長而減退，且教育程度越高的男性越不容易發生CI，本研究結論與其一致［62］。高血壓是ESRD患者CI的危險因素，而收縮壓高與CI的關系還有待進一步探究。近年的Meta分析顯示，高血壓與認知功能的相關性有年齡依賴性［63］，中年和晚年高血壓均與認知功能的下降有關，但中年的相關性比晚年強。早年發表在JAMA的文章顯示，中年高血壓，特別是未得到治療時會增加20～30年后CI的發生風險［64］。高血壓可能通過腦血管重塑促進大腦結構和功能的改變，導致大腦自我調節中斷、大腦灌注減少，并限制大腦清除潛在有害蛋白質的能力，從而導致認知功能下降［65］。ESRD患者的中年人占有一定的比例，且高血壓常為其原發病，OU等［63］的研究也顯示，使用抗高血壓藥物降低了21%的癡呆發生風險，因此應加大對ESRD患者高血壓的控制，從而降低其中年和老年患CI的風險。

本研究未得出高血脂和心血管病史與ESRD患者CI的相關性，但既往我國一篇全國范圍的隊列研究顯示心血管疾病是中國中老年人整體認知和認知子域低的危險因素［66］。在HD人群中，WEINER等［67］的研究顯示心血管疾病與處理速度和執行功能測試中較差的認知表現相關。本研究的結論與其不一致可能和納入的研究數量較少有關。Hcy作為心血管疾病的危險因子，本研究顯示其是ESRD患者CI的危險因素，提示除了患者的病史外，其生理指標的變化也不容忽視。腦卒中是ESRD患者CI的危險因素，卒中后認知障礙是CI的一種常見類型，且此類CI很少具有可逆性，后期的訓練并不能改善其認知功能［68］，因此要進行重點預防。

3.2 合并癥相關因素與ESRD患者CI的關系 糖尿病是ESRD患者CI的危險因素。ESRD患者常伴有糖尿病，CI可能發生在糖尿病的最早期階段，并因代謝綜合征而進一步惡化，病理生理學機制主要包括胰島素信號通路、神經炎癥通路、線粒體代謝等［69］。2019年關于我國中老年人群的橫斷面研究顯示未治療的糖尿病是CI的危險因素，且此關聯在中年人中更為顯著［70］。胰島素抵抗是引起糖尿病的重要病理生理環節，在糖尿病患者中，胰島素抵抗指數是其發生CI的危險因素［71］，但本研究顯示在ESRD患者中其與CI的關系尚不明確。本研究顯示抑郁是ESRD患者CI的危險因素。抑郁是一種常見的精神障礙癥狀，在ESRD患者中，由于病程長、青壯年發病人多等原因，其發病率更是高于普通人群［72］，主要表現為海馬萎縮和記憶衰退［73］。雖然本研究得出失眠與ESRD患者CI的發生無關，但有研究表明，失眠和抑郁具有雙向作用，并在導致CI以及各認知領域下降的過程中對彼此有中介作用［74］。上述疾病多為ESRD患者常見的合并癥，本研究也顯示Charlson合并癥指數越高，即合并癥越多的ESRD患者越容易發生CI，原因可能為合并癥越多，受損的器官越多，對認知功能損害的可能性越大。

3.3 透析與腎功能損害與ESRD患者CI的關系 對于透析相關的因素，本研究顯示透析方式、透析頻率以及Kt/V均與ESRD患者的CI無相關性，僅透析齡長是其危險因素，但目前有關探究透析相關因素與CI關系的研究較少，尤其是有關透析方式和透析頻率的研究，此結論還有待進一步驗證。Kt/V與CI的相關性目前爭議較大，多項研究得出了相反的結論，尤其是國外的研究［75-77］。本研究納入的文獻結果更傾向于高Kt/V是CI的保護因素，考慮原因為透析越充分，認知功能越好，但仍需要更多的研究來驗證此結論。

本研究顯示高Hb、高ALB是ESRD患者CI的保護因素，但貧血、瘦體組織質量、25（OH）D3均未顯示與CI相關。CRP和hs-CRP為常見的炎性指標，本研究得出CRP是ESRD患者CI的危險因素，hs-CRP與其相關性還有待進一步研究。高PTH水平是ESRD患者CI的危險因素，而高Cr是其保護因素，iPTH、血UA與其相關性還有待進一步研究。營養狀態、炎癥和激素水平均可考慮為腎功能損害相關的因素，其可能通過調節神經遞質、干擾腦代謝、損害神經元等直接損害中樞神經系統，從而導致CI［78］。但本研究得出的不同結論也建議不能僅關注某一項指標，而是應進行全面綜合的評估。

作者貢獻：張慧、楊薇進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，論文的修訂；張慧進行統計學處理，撰寫論文；楊薇、魏丹進行結果的分析與解釋；魏丹、周紫娟進行數據收集及整理；鄒海歐負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。