經導管動脈栓塞化療聯合微波消融術治療晚期肝細胞癌的臨床療效及對患者免疫功能的影響

譚業棟，張永濤，張立成

威海市立醫院腫瘤微創介入科，山東 威海 264200

原發性肝癌的發病率在全球惡性腫瘤中居第6位，70%～90%的原發性肝癌為肝細胞癌（hepato-cellular carcinoma，HCC）[1]。HCC 的病死率極高，僅次于肺癌[2]。HCC發病較為隱匿，早期HCC的臨床癥狀不典型，多數患者確診時已發展至中晚期，錯過了最佳手術切除時機[3]。對于無法進行手術切除的中晚期HCC患者，臨床多通過靶向治療、生物免疫治療及經導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）等方法進行治療，雖然具有一定的臨床療效，但均具有一定的局限性，例如治療后轉移率、復發率高，影響機體免疫功能等，因此還需尋找其他更高效、安全的治療方法[4-5]。微波消融術（microwave ablation，MWA）主要是通過向腫瘤病灶釋放特定頻率的電磁波，使瘤體內部溫度急速升高，進而引起蛋白質變性，使腫瘤細胞凝固甚至壞死，具有升溫快、消融范圍大、并發癥少等特點，療效顯著，在臨床中廣泛用于多種腫瘤的治療[6-7]。相關研究表明，MWA還能夠增強機體的抗腫瘤免疫效應[8]，但目前臨床多關注腫瘤的治療效果，對免疫功能影響的研究較少。本研究探討TACE聯合MWA治療晚期HCC的臨床療效及對患者免疫功能的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年6月至2020年6月于威海市立醫院就診的200例晚期HCC患者。納入標準：①符合《2010年美國肝病研究學會肝癌診治指南要點介紹》[9]中HCC的診斷標準，經影像學及病理學檢查確診為HCC；②臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；③預計生存期＞3個月；④凝血功能正常；⑤無活動性和上消化道出血。排除標準：①合并重要臟器損傷；②合并其他惡性腫瘤；③接受過射頻消融、粒子植入等介入治療；④復發HCC；⑤合并內分泌系統、呼吸系統、心血管系統嚴重基礎疾病。采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組100例，對照組患者進行TACE治療，觀察組患者進行TACE聯合MWA治療。對照組中，男67例，女33例；年齡42～76歲，平均（62.44±2.67）歲；腫瘤直徑3～9 cm，平均（5.38±0.33）cm；TNM分期：Ⅲ期82例，Ⅳ期18例。觀察組中，男65例，女35例；年齡45～75歲，平均（61.68±2.71）歲；腫瘤直徑3～10 cm，平均（5.44±0.32）cm；TNM分期：Ⅲ期83例，Ⅳ期17例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、TNM分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者進行TACE治療。TACE治療方法：對患者進行局部麻醉，常規消毒腹股溝區，采用Seldinger法對股動脈穿刺插針，置入5F動脈鞘，由動脈鞘送入5F肝動脈導管，至腹腔動脈干和腸系膜上動脈后行數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查，確定供血動脈，置入2.4F微導管，在X線透視下由微導管向供血動脈內部注入40 mg注射用鹽酸吡柔比星、30 mg注射用奈達鉑、超液化碘油，注入時應均勻、緩慢，栓塞標準為超出腫瘤邊界0.5～1.0 cm，明膠海綿加固，確定腫瘤供血阻斷后拔除導管，進行止血、包扎操作。

觀察組患者進行TACE聯合MWA治療。TACE治療2周后開始進行MWA治療。首先患者取仰臥位，進行局部麻醉，待麻醉發揮作用后，采用超聲引導定位，確定腫瘤大小、位置，精準定位穿刺點，然后采用微波消融儀對患者進行逐級穿刺進針，將微波消融針刺入瘤體中。根據腫瘤數目、大小、部位等確定微波消融時間、輸出功率，功率一般設定為40～60 W，腫瘤消融時應注意多點、由深至淺、超出腫瘤邊緣0.5～1.0 cm，對于緊鄰重要器官的腫瘤，在保證安全的前提下，將病灶完全消融。最后邊加熱邊退針，對針道止血，以免轉移。

手術結束后，對兩組患者實施常規對癥治療和保肝治療。

1.3 觀察指標

①依據世界衛生組織（WHO）實體瘤療效評價標準[10]評估兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，至少持續4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤體積縮小≥50%，至少持續4周；疾病穩定（stable disease，SD），腫瘤體積縮小＜50%或增大＜25%，至少持續4周；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤體積增大≥25%或出現新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR＋SD）例數/總例數×100%。②比較術前和術后1個月兩組患者的免疫功能指標，抽取患者的空腹肘靜脈血5 ml，分離血清，-25℃保存待測。采用流式細胞儀檢測CD4+、CD8+水平并計算CD4+/CD8+，采用速率散射比濁法檢測免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin，IgM）水平。③比較兩組患者術后不良反應發生情況，包括皮膚灼傷、發熱、肝區疼痛、惡心嘔吐。采用門診復查的方式對所有患者隨訪6個月，檢查患者的血常規和肝功能，采用MRI或CT進行增強掃描，記錄兩組患者的疾病復發和生存情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組患者的ORR為58.0%（58/100），高于對照組患者的43.0%（43/100），差異有統計學意義（χ2=4.500，P=0.034）；觀察組患者的DCR為82.0%（82/100），與對照組患者的78.0%（78/100）比較，差異無統計學意義（χ2=0.500，P=0.480）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 免疫功能指標的比較

術前，兩組患者的免疫功能指標CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；術后1個月，兩組患者的CD4+水平及 CD4+/CD8+均高于本組術前，CD8+、IgA、IgG、IgM水平均低于本組術前，觀察組患者的CD4+水平及 CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+、IgA、IgG、IgM水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表 2）

表2 術前和術后1個月兩組患者免疫功能指標的比較

2.3 不良反應、復發及生存情況的比較

術后觀察組患者的不良反應總發生率為30.0%（30/100），與對照組患者的27.0%（27/100）比較，差異無統計學意義（χ2=0.221，P=0.638）（表3）。隨訪6個月，觀察組患者的復發率為33.0%（33/100），明顯低于對照組患者的55.0%（55/100），差異有統計學意義（χ2=9.821，P=0.002）；觀察組患者的生存率為96.0%（96/100），明顯高于對照組患者的83.0%（83/100），差異有統計學意義（χ2=8.992，P=0.003）。

表3 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

HCC是常見的惡性腫瘤，中國每年肝癌發病及病死例數約占全球一半，嚴重威脅患者的生命健康[11]。MWA是臨床治療惡性腫瘤的主要手段之一，目前已有研究證實其在早期HCC中療效顯著，并且還能夠有效改善患者的免疫功能[12]。由于HCC的早期診斷率并不高，較大一部分患者在確診時已發展至晚期，其病情較重，治療難度較大[13]。目前很少有研究探討MWA在晚期HCC患者中的治療效果及對免疫功能的影響。

本研究結果顯示，觀察組患者的ORR高于對照組患者（P＜0.05），觀察組和對照組患者的DCR比較，差異無統計學意義（P＞0.05），與王洪劍等[14]研究結果相似。表明TACE聯合MWA可有效治療晚期HCC患者。TACE是臨床治療肝癌的常規術式之一，其主要是通過穿刺股動脈向腫瘤血管、供血動脈注入栓塞劑和化療藥物，使其直達病灶，進而抑制腫瘤細胞的生長甚至將其殺死，從而達到治療的目的[15]。與全身化療相比，TACE有效提高了局部腫瘤藥物濃度，獲得了較好的治療效果，但在治療過程中極易受腫瘤位置、供血動脈的影響，特別是特殊部位腫瘤，單純TACE治療很難使腫瘤細胞完全壞死[16]。MWA屬于微創治療，主要是通過超聲引導向腫瘤內部刺入微波消融針，從而在腫瘤內部釋放出特定頻率的電磁波，引起腫瘤組織中水分子的劇烈碰撞和產熱，提高腫瘤內部的溫度，最終使腫瘤細胞凝固以及壞死[17]。研究指出，MWA對毗鄰血管的HCC也有著較好的治療效果，只要實時監控并配合調節組織邊界的溫度，即可有效避免損傷周圍血管，從而獲得較好的臨床療效[18]。因此，MWA治療晚期HCC患者的臨床療效顯著。

發生HCC后機體免疫功能降低，因此改善患者的免疫功能對HCC的臨床治療意義重大[19]。機體免疫可分為細胞免疫和體液免疫，細胞免疫主要來源于T淋巴細胞，CD4+T細胞對維持機體免疫力具有輔助性作用，CD8+T細胞能夠抑制腫瘤細胞的生長、擴散以及轉移，CD4+/CD8+則能夠反映機體的免疫情況，在正常機體中保持動態平衡，一旦降低則表示細胞免疫功能降低[20]。IgA、IgG、IgM異常升高表明體液免疫發生缺陷[21]。趙磊和李衛國[22]的研究顯示，MWA治療后，HCC患者的CD4+水平和CD4+/CD8+異常升高，CD8+水平明顯降低。崔姍姍等[23]研究表明，復發性HCC患者經MWA治療后其IgA、IgG、IgM水平均明顯降低。本研究結果顯示，術后1個月，兩組患者的CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本組術前，CD8+、IgA、IgG、IgM水平均低于本組術前，觀察組患者的CD4+水平及 CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+、IgA、IgG、IgM水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），與上述研究結果基本相符，表明TACE聯合MWA治療可有效改善晚期HCC患者的免疫功能。TACE術后可能使腫瘤細胞殘留，殘留的腫瘤細胞可通過周圍的側支循環發生增殖或遠處轉移，導致腫瘤復發，MWA能夠重復多次治療，將腫瘤細胞徹底清除，從而降低腫瘤再生的可能性，對提高機體的免疫功能具有重要的臨床意義[24]。

不良反應和復發是導致HCC患者預后不良的重要因素。楊立新等[25]研究顯示，TACE聯合MWA與單純TACE治療晚期HCC患者的不良反應發生率無明顯差異，但聯合治療患者的生存率明顯較高。本研究中，兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），而隨訪6個月，觀察組患者的復發率明顯低于對照組，生存率明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01），與上述研究結果基本相符，表明MWA不僅不會增加不良反應的發生風險，而且還會降低復發率，提高生存率，利于患者預后。TACE能夠促進腫瘤新生血管生成，誘導壞死組織的形成和分化，增加腫瘤復發風險。MWA作為微創療法，對腫瘤周圍的血管、組織無顯著影響，安全性較高。MWA治療能夠根據腫瘤數目、大小等對其精確輸出功率，促進腫瘤病灶的凝固壞死，避免腫瘤的遠處轉移及復發，對提高患者的生存率具有重要作用。

綜上所述，TACE聯合MWA治療晚期HCC患者具有較好的臨床療效，能夠改善患者的免疫功能，降低復發率，提高生存率且未增加不良反應發生率。