經典名方開心散的處方與本草考證

尚炳嫻,戴子琦,吳倩文,張 昊,徐 冰,雷海民

北京中醫藥大學中藥學院,北京 102488

經典名方開心散出自唐代孫思邈的《備急千金要方》,由人參、遠志、茯苓和石菖蒲4味藥組成,其功效為益氣養心、安神定志,主治心氣不足、神志不寧、健忘失眠及心怯怔忡等證[1]。現代研究表明,開心散對老年癡呆(即阿爾茨海默病)有較好的治療作用,其能顯著改善神經系統功能退化、由腦血管疾病所致的腦組織缺血缺氧或由大腦皮層損傷等多種病機引發的癡呆癥[2]。后世醫家對開心散進行了較為詳細的論述和記載,但不同醫家對開心散的劑量及藥材基原等信息的記載不同,進而導致該方的劑量折算和藥材基原等關鍵信息懸而未決,而確保處方的準確性是中藥開發利用、新藥研發的重要環節之一[3-4]。本文擬系統地梳理開心散的出處、組成、藥材基原、藥材炮制、劑量用法、功能主治、方義衍變及現代臨床應用,以期為該經典名方的開發提供詳實的數據。

1 出處

開心散出自唐代孫思邈的《備急千金要方·小腸腑·好忘》[5],原文記載為“開心散主好忘方。人參、遠志各四分,茯苓二兩,菖蒲一兩。右四位治下篩,飲服方寸匕,日三”。

在《備急千金要方》成書之前,北周時期的姚僧垣所著的《集驗方》[6]中載有開心散,唐代《古今錄驗方》[7]中亦載有類似方劑定志丸。經考證,《備急千金要方》乃集郭玉、范汪和姚僧垣等醫術之大成,其中許多方藥論述與《集驗方》《古今錄驗方》存在相似之處。因此,有學者推測,《備急千金要方》開心散的創制繼承了《集驗方》開心散和《古今錄驗方》定志丸的遣藥思想[1]。

2 組成劑量考證

《備急千金要方》中記載的開心散為“遠志、人參各四分,茯苓二兩,菖蒲一兩”。由于歷史年代的更迭,所用度量衡也不盡相同,故不同朝代方劑的用藥劑量也不一致。由于有藥用“大小兩”等特殊說法,東漢和唐代在開心散用藥劑量上比2020年版《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)中規定的劑量大許多[3-4]。許國振[8]對各個朝代中藥計量換算進行了考證,認為唐代1兩為今之14.42 g。張林等[9]考證唐代權衡計量制度4分為1兩。宋代《太平圣惠方》[10]對藥材劑量進行了規定:“其方中凡言分者,即二錢半為一分也。凡言兩者,即四分為一兩也。凡言斤者,即十六兩為一斤也”,也可作為佐證。

根據《古代經典名方關鍵信息考證原則(征求意見稿)》中的要求,現代折算劑量以“克”為單位,保留至小數點后2位[11]。因此,本方折算為現代劑量,為遠志14.42 g、人參14.42 g、茯苓28.84 g、石菖蒲14.42 g。

在歷代醫書對于開心散及其類方的記載中[5-7,12-18],其處方組成皆為遠志、人參、茯苓和菖蒲,只是在用藥劑量上存在出入,如表1所示。

表1 歷代本草中開心散的藥物組成及劑量

3 組方藥味本草考證

3.1 人參

歷代本草記載,古代人參多于農歷二月、四月和八月采收,去蘆后以干燥根部入藥,而現代藥用部位多為根和根莖[19-21]。漢晉時期,以山西省上黨和遼東(東北地區)所產人參為道地藥材,且以呈人形者為佳,至明末,上黨所產人參不再是道地藥材,而多采用遼參[20,22-26]。歷代本草中對遼參形態的記載,與《中國植物志》中對五加科植物人參(PanaxginsengC.A.Mey.)的描述極為相似[22,27-28]。經學者考證,人參之名原專為黨參所用,繼為遼參和黨參所共有,轉而為遼參所獨占。古代的上黨人參即為現在的五加科人參,而非桔梗科黨參,品種未變,但產地發生了遷移[27]。

因此,古方中所用的人參符合《中國藥典》2020年版[29]中的記載,以五加科植物人參(PanaxginsengC.A.Mey.)為主要基原,藥用部位為干燥根和根莖。

3.2 遠志

歷代本草記載遠志的采收時間皆為農歷四月,南北朝時期藥用部位為其根、葉,至明代多以其根部入藥而逐漸少用其葉,明代后僅以其根部入藥[19,21,30-33]。遠志最早生長于山東省,宋代在河南省開封和山西省運城也有發現,唐代又增加了洛陽產地[19,21-22,25,34]。歷代本草中對遠志植物形態的描述與《中國植物志》中對遠志科遠志屬植物遠志(PolygalatenuifoliaWilld.)的描述具有一定的相似性[21-22,25,31,35-37]。

因此,古方中所用遠志與現代藥用遠志相同,以遠志科遠志屬植物遠志(PolygalatenuifoliaWilld.)為主要基原,藥用部位為其干燥根,符合2020年版《中國藥典》中的記載。

3.3 茯苓

茯苓在我國入藥歷史悠久,有“十方九苓”之說。縱觀歷代本草,茯苓早期一般以整體入藥,直至東晉時才有了茯苓和茯神之分;南北朝時期開始有白茯苓、赤茯苓的記載。《本草經集注》[22]認為茯苓與茯神用藥療效相同,且白補赤利,但明確區分兩者的功效則是在唐宋時期[5,22,38-44]。見表2。茯苓自古就以色白、質重、堅實者為優。明代及以前以華山所產茯苓為佳,清代及以后則逐漸推崇云南省產者[19,21-23,25-26,45-47]。歷代本草中對茯苓性狀的描述[21-23,25-26,48-51]與《中國真菌志》[52]中對多孔菌科真菌茯苓[Poriacocos(Schw.) Wolf.]的描述極為相似。

動物性食物一般含蛋白質16%～18%，主食含蛋白質8%～10%，這些都是蛋白質的主要來源，其他蔬菜水果里的可以忽略不計。

表2 歷代本草中對茯苓藥用部位的記載

因此,古方中所用茯苓與現代藥用茯苓相同,以多孔菌科真菌茯苓[Poriacocos(Schw.) Wolf]為主要基原,藥用部位為干燥菌核,符合2020年版《中國藥典》中的記載。

3.4 石菖蒲

根據歷代本草記載,古代石菖蒲于農歷五月和十二月采收,以干燥根部入藥[19,21,53],因古代對根與根莖的區分不明確,故古時記載的石菖蒲的根應為今植物學中的根莖。石菖蒲在我國分布較廣,古時產地主要有陜西省商洛,四川省榮經縣、宜賓、南溪、屏山,安徽省池州和山東省萊陽,且四川省為石菖蒲的道地產區[21-22,51,54]。唐代以前藥用石菖蒲基原較為混亂,至宋代逐漸對石菖蒲、水菖蒲加以區分,并明確可作藥用的是石菖蒲[21-22,25,36,45,51,53,55-56]。歷代本草中關于石菖蒲形態的描述與《中國植物志》中關于天南星科植物石菖蒲[AcorustatarinowiiSchott.]的描述具有一定的相似性。

因此,古方中所用菖蒲為現代石菖蒲,以天南星科植物石菖蒲[AcorustatarinowiiSchott.]為主要基原,藥用部位為干燥根莖,符合2020年版《中國藥典》中的記載。

4 飲片炮制考證

4.1 人參

《備急千金要方》原方未記載人參的炮制方法。經考證,唐宋時期本草方書中對人參炮制方法的記載以曬干、切片較為常見,基本符合2020年版《中國藥典》中人參飲片的炮制方法。見表3。

表3 歷代本草中人參的炮制方法

4.2 遠志

本草方書中對遠志炮制方法的記載多為去心后以酒或甘草湯煎煮,以消除其“戟人咽喉”的不良反應。《備急千金要方》原方中未記載遠志的炮制方法,但該書《卷一·合和》中有“牡丹巴戟天遠志野葛等皆槌破去心”的記載。基本與2020年版《中國藥典》中遠志飲片的炮制方法相同。見表4。

表4 歷代本草中遠志的炮制方法

4.3 茯苓

本草方書中所載茯苓的加工方法多為采收陰干,煮后削去外皮,切塊或厚片。孫思邈《備急千金要方》原方中未記載茯苓的炮制方法,但該書《卷一·合和》中有“茯苓豬苓削除黑皮”的記載。經考證,宋代本草方書中記載茯苓的炮制方法已逐漸成熟,基本與2020年版《中國藥典》中茯苓飲片的炮制方法相同。見表5。

表5 歷代本草中茯苓的炮制方法

4.4 石菖蒲

表6 歷代本草中石菖蒲的炮制方法

5 用法用量考證

《備急千金要方》開心散為散劑,原方記載其制備方法為“右四位治下篩”,但并未說明藥物的粉碎粒度,參考2020年版《中國藥典》中的規定,粉碎為細粉即可。《古今錄驗方》定志丸和《圣濟總錄》開心丸,其劑型為丸劑。古方記載丸劑添加的輔料較常見的是朱(辰)砂和蜜,丸劑的規格大小多為“梧桐子大”。《雷公炮炙論》[55]記載:“云如梧桐子許者,取重十四兩鯉魚目比之。”經查閱現代文獻,“梧桐子大”單顆藥丸體積約為0.25 mL,質量約為0.3 g[61]。

《備急千金要方》記載原方用法為“飲服方寸匕”,參考唐代蘇敬在《新修本草》按語中記載的對方寸匕和梧桐子的換算法以及對方寸匕尺寸的研究結果,1方寸匕藥物的體積為4.3 cm3,質量為4～5 g,則該方的每次服用劑量為4～5 g。“日三”指服用方法為1日3次,若每次服用劑量按5 g計算,則日服用劑量約為15 g。根據4味藥的比例,人參∶遠志∶茯苓∶菖蒲=1∶1∶2∶1,則開心散的散劑日服用劑量為遠志3 g、人參3 g、茯苓6 g、石菖蒲3 g[9]。《備急千金要方》[5]對于丸劑服用劑量的記載為“凡藥丸如梧桐子大,補者十丸為始,從一服漸加,不過四十丸,過亦損人。”因此,開心散復方制劑的劑型亦可為丸劑,規格大小可遵循古人之“梧桐子大”,每丸0.3 g,單次服用起始劑量為15丸,隨病情輕重加減,以“不過四十丸”為度,每日3次。

6 功效主治與方義衍變考證

北周時期《集驗方》[6]記載開心散的功效為“令人不忘”。唐代《古今錄驗方》[7]記載定志丸的功效為“主心氣不定,五臟不足,甚者憂愁悲傷不樂,忽忽喜忘,朝瘥暮劇,暮瘥朝發,發則狂眩”。《備急千金要方》[5]記載開心散主治為“主好忘”。宋金元時期,對開心散主治功效的記載基本上沿襲了北周、唐代的方書,但因組成劑量的差異,其功效略有不同。明清時期對開心散功效的記載趨于統一,各方書都將其主治功效記載為“治好忘”,與唐代《備急千金要方》中的記載一致。見表7。總結古籍文獻中關于開心散功效主治的記載,其功效為益氣養心、安神定志;主治心氣不足、神志不寧、健忘失眠、心怯怔忡等證。

表7 歷代醫籍的開心散主治功效的記載

古籍中未記載此方君臣佐使,現代學者認為全方重用茯苓以健脾滲濕、寧心益智;遠志為心家之氣分藥,亦為心腎二經滋養精血之妙藥;人參配伍遠志增強益氣養心、交通心腎之功;菖蒲與茯苓配伍,增強開竅滲濕之效。全方配伍,具有養心開竅、健脾祛濕、交通心腎之功,可治療心失所養、痰阻心竅、心腎不交所致之善忘[1]。

7 使用禁忌考證

《備急千金要方》[5]中記載“半夏、菖蒲忌飴糖及羊肉”。《外臺秘要》[57]中記載茯神丸,注曰“忌酢物、羊肉、餳”。“酢”即為醋,可延伸為酸味類的食物;“餳”即糖塊,可理解為甜味類的食物[1]。因此,服用開心散當忌酸味、甜味以及羊肉等食物。

8 現代研究與臨床應用

8.1 主治病癥

在中國知網以“開心散”為主題進行檢索,并對納入的97篇臨床研究文獻進行分析,開心散目前被廣泛應用于阿爾茨海默病及各種類型抑郁癥的治療,同時還被應用于冠心病心絞痛等心血管疾病的治療。見表8。

表8 開心散主治病癥

臧彩霞等[62]對中藥復方開心散用于治療阿爾茨海默病的研究進展進行了綜述,可知目前已在細胞和動物水平上對開心散進行了多方面的研究,并闡釋了開心散用于治療阿爾茨海默病的藥效物質基礎和作用機制。溫薇等[63]綜述開心散抗老年性癡呆的研究進展,表明開心散及其成分可以通過抑制β淀粉樣蛋白(beta amyloid,Aβ)生成、促進Aβ降解、抑制細胞凋亡、抗脂質過氧化和影響膽堿能系統等諸多方面發揮作用,說明該方在治療老年性癡呆方面有廣闊的應用前景。張博等[64]從改善行為學表現、影響Aβ產生和分解、增強神經突觸可塑性、保護神經元、抗氧化作用、抑制乙酰膽堿酯酶活性以及調節腦內NO含量等方面對開心散防治老年性癡呆的研究進展進行綜述,證實中醫學傳統復方開心散可以通過多途徑防治老年性癡呆。

8.2 實驗研究

共檢索到關于開心散實驗研究的文獻144篇,多為研究其抗抑郁、抗癡呆、改善認知、保護神經、抗疲勞等作用以及治療各類抑郁癥和阿爾茨海默病機制。王瑾[65]通過構建慢性不可預知溫和應激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)大鼠模型,分析開心散對CUMS大鼠海馬內脂質代謝紊亂的影響,并通過體外實驗構建皮質酮損傷SH-Sy5y細胞模型,在細胞水平進一步驗證開心散調節脂質代謝紊亂、發揮抗抑郁作用的潛在靶點;篩選出載脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)RNA小干擾(small interfering RNA,siRNA)轉染SH-Sy5y細胞的最佳序列,進一步采用PT-PCR技術檢測開心散干預前、后APOE siRNA轉染的SH-Sy5y細胞5種炎癥因子mRNA的表達水平,預測開心散調節脂質代謝紊亂、發揮抗抑郁作用的潛在機制,結果表明,開心散可通過調節脂質代謝紊亂發揮抗抑郁作用,基質金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2,MMP2)、APOE、磷脂轉運蛋白(phospholipid transfer protein,PLTP)可能是其潛在靶點。開心散可能通過上調腦內APOE mRNA的表達量,上調炎癥因子細胞白介素2(interleukin-2,IL-2)、細胞白介素6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α) mRNA的表達量發揮抗抑郁作用。許玉珉[66]通過行為學測試研究不同劑量開心散對東莨菪堿致認知障礙模型小鼠學習記憶的影響,觀察小鼠腦內神經元損傷和凋亡情況以及小鼠腦海馬和皮質中Bcl-2、Bax、PSD95、SYN和BDNF蛋白表達水平的變化,并對小鼠腦海馬和皮質中Ach、ChAT、AChE、SOD、GSH-Px、ROS和MDA的活性及含量進行檢測。結果顯示,開心散低、中、高劑量可改善認知障礙模型小鼠的學習記憶功能,其可能是通過減輕神經元損傷、抗細胞凋亡、改善突觸功能、調節膽堿能神經遞質、提高抗氧化應激能力從而發揮神經保護作用。張景泉[67]利用Aβ25-35損傷人神經母細胞瘤細胞SH-SY5Y模型,采用血清藥理方法探討開心散的神經保護作用及其可能的機制。結果顯示,Aβ25-35可通過損傷線粒體以啟動細胞凋亡,最終導致神經細胞損傷,開心散可以通過維持線粒體的內穩態,對抗細胞凋亡,從而抑制Aβ25-35造成的細胞損傷。

9 小結與討論

經典名方具有用藥安全、標本兼治、不易產生耐藥性等優勢,是中藥新藥研發的寶庫,在我國具有悠久的藥用歷史,是歷代醫家臨床經驗的總結[68-69]。開心散作為古代經典名方之一,用藥歷史悠久,臨床療效確切,極具開發價值。本文系統梳理記載開心散的中醫古籍及現代文獻,對其出處、組成、基原、炮制要求、劑量、制法、用法、功能主治、應用衍變及使用禁忌等歷史沿革進行考證,明確開心散的歷史沿革和臨床應用研究概況,最終給出本文考證的結論和建議,以期為開心散制劑的開發、研究提供依據。

經考證,唐代孫思邈所著《備急千金要方》之開心散的處方為“人參、遠志各四分,茯苓二兩,石菖蒲一兩”,折合成現代劑量約為人參14.42 g、遠志14.42 g、茯苓28.84 g、石菖蒲14.42 g。該組方藥材及藥用部位與《中國藥典》2020年版收載品種一致,飲片皆選用生品,并參照《中國藥典》2020年版收載方法炮制;其劑型為散劑;制備方法為將處方中的4味藥分別粉碎,過篩混合均勻,因原方中未記載粉碎程度,因此參考《中國藥典》2020年版中對散劑的要求,粉碎成細粉即可;用法用量為每日3次,每次約5 g,以溫水沖服;其功效為益氣養心、安神定志,主治心氣不足、神志不寧、健忘失眠及心怯怔忡等證。