達格列凈聯合前列地爾治療糖尿病腎病的安全性分析

劉 奇,石建霞,林 毅,彭永德

1.上海交通大學附屬第一人民醫院內分泌代謝科,上海 200080;2.上海市浦東新區浦南醫院內分泌科,上海 200125

糖尿病腎病(DN)是糖尿病最常見的并發癥,已成為終末期腎病的主要原因。DN治療主要以延緩或逆轉腎臟損害,降低心血管系統、神經系統等并發癥發生率,改善患者生存質量為目標[1-2]。合理地控制血糖,可有效預防并延緩DN發生、進展,故選擇科學的降糖方案是治療DN的重要基礎[3]。腎小球高灌注及高壓力等血流動力學因素改變,在DN發生、進展中起關鍵作用[4]。前列地爾是一種血管擴張劑與血小板聚集抑制劑,可有效促進血管擴張,抑制血小板聚集,調節血液動力學與流變學,進而有利于改善腎臟微循環,在DN治療中發揮著重要作用[5]。達格列凈屬鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑,可通過抑制SGLT-2減少濾過葡萄糖重吸收,促使葡萄糖腎閾值降低,增加尿糖排泄,進而達到降低血糖的目的[6]。本研究試分析達格列凈聯合前列地爾治療DN的臨床價值,以期為DN患者尋求一種安全、有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

經醫院倫理委員會審核批準,選擇120例DN患者作為研究對象。納入標準:(1)符合DN臨床診斷標準[7];(2)無心、肺功能障礙;(3)未合并腦血管疾病;(4)無認知或視聽障礙,能進行有效溝通;(5)自愿簽署研究知情同意書。排除標準:(1)原發性腎病綜合征或過敏性紫癜腎炎;(2)合并血液系統、自身免疫系統疾病;(3)合并未控制的急慢性感染;(4)合并糖尿病足、糖尿病視網膜病變等其他糖尿病繼發疾病;(5)合并惡性腫瘤疾病;(6)入組前已接受DN系統治療;(7)妊娠期或哺乳期女性。按照隨機數字表法分為2組,2組基線臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組基線臨床資料比較 (n=60)

1.2 治療方案

2組均給予控制血壓、調脂、限制蛋白質攝入量、積極治療并發癥、生活方式指導等常規對癥支持治療與干預。在此基礎上,對照組給予注射用前列地爾(北京德泰制藥股份有限公司,規格:2 mL∶10 μg)10 μg前列地爾與10 mL生理鹽水混合稀釋,靜脈滴注,每日1次;觀察組采取達格列凈(AstraZeneca Pharmaceuticals LP,規格:10 mg·片-1)聯合前列地爾治療,前列地爾用法用量同對照組,口服達格列凈10 mg,每日1次。2組均治療8周。

1.3 觀察指標

1.3.1血糖控制水平 對比2組治療前后糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)水平。

1.3.2腎功能 抽取患者空腹狀態下外周靜脈血3 mL,離心處理后取上層血清送檢,以苦味酸法檢測血清肌酐(Scr),用邁瑞200全自動生化儀(武漢精誠偉業醫療設備有限公司)以酶偶聯速率法檢測血清尿素氮(BUN);采用中國人群改良的腎臟病膳食改良試驗(MDRD)公式計算腎小球濾過率(eGFR):eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=186×(Scr)-1.154×年齡-0.203×(女性0.742)×(中國人1.233);用酶偶聯速率法檢測微量蛋白尿肌酐,計算尿微量蛋白/尿肌酐(ACR)。

1.3.3血清炎癥因子水平 抽取患者空腹狀態下外周靜脈血3 mL,離心處理后分離上層血清送檢,以酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)和單核細胞趨化因子-1(MCP-1)水平,儀器為美國Bio-RAD 550型酶標儀。

1.3.4生活質量 用腎臟疾病生活質量簡表(KDQOL-36)評估患者生活質量,量表包含腎臟疾病及透析相關生存質量(KDTA,共11個條目)與一般健康相關生存質量(SF-36,共8個條目)2個部分,分值為0～100分,分值越高表示患者生存質量越高[8]。

1.3.5安全性 治療期間,監測患者的血常規、尿常規、肝功能及心電圖,同時統計2組治療期間不良反應發生率,記錄不良反應臨床表現、嚴重程度、處理方案及緩解時間,客觀評價其治療安全性。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 血糖控制

治療前2組HbA1c、FPG和2 h PG水平比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后2組以上指標均較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組血糖水平比較

2.2 腎功能

治療前2組血清Scr、BUN、eGFR和尿ACR比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后2組以上指標均較治療前改善,且觀察組優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組腎功能比較

2.3 炎癥因子

治療前2組血清TNF-α、IL-6和MCP-1水平比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后2組以上指標均較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組血清炎癥因子水平比較

2.4 生活質量

治療前2組KDQOL-36各部分評分比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后2組KDQOL-36各部分評分均較治療前升高,且觀察組高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組KDQOL-36評分比較

2.5 安全性

治療期間,監測患者血常規、尿常規、肝功能和心電圖,未見異常;觀察組不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。且2組不良反應均為輕度、一過性,未給予特殊干預自行緩解,未影響治療進程。

表6 2組不良反應發生率比較 (n=60)

3 討論

DN是由糖尿病引起的腎臟疾病,已成為終末期腎臟疾病的第二位原因,僅次于腎小球腎炎[9-10]。隨著疾病進展,可出現蛋白尿、水腫和高血壓等,嚴重者甚至引發腎衰竭,并累及心血管系統、消化系統和神經系統[11]。因此,應重視DN的早期防治,延緩或逆轉腎功能損害。

前列地爾是臨床常用的血管擴張劑,可有效擴張腎臟血管,改善微循環,促進腎臟血運系統恢復,進而提高eGFR[12]。合理控制血糖是臨床治療DN的重要措施,而達格列凈是新型降糖藥物,可通過尿液排出糖分,降低血糖水平[13]。本研究結果顯示,治療后觀察組血糖水平、腎功能指標及KDQOL-36評分均優于對照組(P<0.05),且2組不良反應比較差異無統計學意義,提示上述聯合方案治療DN安全、有效,有利于患者血糖控制在合理水平,逆轉腎功能損害,進而改善生活質量。血管活性物質增多、系統性血壓增高和腎小球高壓力等血流動力學因素可進一步加重DN的病情進展[14]。前列地爾屬于天然前列腺素類物質,可通過擴張腎臟血管增加腎臟血流量及eGFR,促進腎臟血液循環改善,且可改善腎臟缺氧缺血狀態,減少細胞脂質過氧化而保護腎臟,同時對腎小球基底膜細胞增生有顯著抑制作用,有利于改善膜通透性,減少尿蛋白,進而延緩DN進展[15]。此外,高血糖狀態下,鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)表達上調,介導近端腎小管約90%尿糖重吸收,進而增加體液,上調血糖水平,加重腎臟負擔[16]。SGLT-2抑制劑可通過降低腎臟葡萄糖重吸收閾值,增加尿葡萄糖排泄,控制血糖水平[17]。此外,SGLT-2抑制劑可下調血管緊張素Ⅱ受體1表達,增加抗氧化酶水平,減少氧化應激產物,有利于阻止腎間質纖維化,且可通過增加腎小球體積、減少遠端腎小管糖原積累和改善腎小球系膜擴張,進而減輕腎損傷[18]。因而達格列凈作為SGLT-2抑制劑,在DN治療中發揮著降糖、降壓和保護腎臟的多效作用,已成為DN治療的新選擇。因此,達格列凈聯合前列地爾治療DN,通過不同機制發揮協同腎臟保護作用,進而延緩或逆轉腎損傷。

近年來,隨著臨床對DN的深入研究發現,慢性炎癥反應參與了DN的發生、進展。相關資料顯示,TNF-α、IL-6可促使內皮細胞增殖,增加過氧化脂質代謝產物產生,并誘導血管內皮因子釋放,致使腎小球基底膜通透性增加,造成蛋白尿,同時可促進血小板活化因子、前列腺素E2合成和釋放,進而加重腎臟損害[19-20]。此外,資料還顯示,單核細胞趨化因子-1(MCP-1)在DN慢性炎癥過程中發揮著關鍵作用,并可通過促炎反應增加腎小球系膜外基質堆積,導致血管內皮細胞增生及基底膜增厚,進而加速腎小球硬化與腎間質纖維化[21-22]。本研究結果顯示,治療后觀察組血清TNF-α、IL-6和MCP-1水平均低于對照組(P<0.05),提示達格列凈聯合前列地爾可通過下調TNF-α、IL-6和MCP-1等炎癥介質表達,發揮腎臟保護作用。目前,已有研究證實達格列凈與前列地爾具有抗炎作用,而本研究則進一步證明二者聯合應用可通過抗炎作用降低TNF-α、IL-6和MCP-1等炎癥因子水平,進而減輕由炎癥因子誘發的腎臟損害,有利于保護腎功能。

綜上,達格列凈聯合前列地爾治療DN安全、有效,有利于控制血糖,改善患者的腎功能及生活質量,且可能與下調血清TNF-α、IL-6和MCP-1等炎癥介質表達有關。