硝苯地平聯合依諾肝素對重度子癇前期剖宮產的影響

段利利,張 嬋,李志斌,王 林*,楊 紅,張燕妮

1.空軍軍醫大學第一附屬醫院婦產科,西安 710032;2.空軍軍醫大學第一附屬醫院門診部,西安 710032;3.西北婦女兒童醫院產科,西安 710003

子癇前期是妊娠期的特有疾病,其中重度子癇前期患者的血壓水平高達160/110 mmHg以上,血液黏稠度明顯增加,隨著孕期的延長常會引發肝腎功能及血管內皮功能損傷、神經系統及凝血機制異常等[1-2]。針對重度子癇前期臨床上常給予解痙、鎮靜、控制血壓水平、利尿等進行對癥治療,但因患者臨床表現的差異性仍無法逆轉孕婦高凝狀態及并發癥[3]。硝苯地平在重度子癇前期治療中降壓效果顯著,且持續時間短,不降低胎盤血流量,但因患者血液的高凝狀態常會導致胎盤的病理性改變,因此除了降壓治療外還需配合抗凝藥物以改善血凝狀態及胎盤血流供應,從而保證治療效果,預防不良妊娠[4]。依諾肝素鈉作為一種小分子肝素,在抑制血栓形成及促進血栓溶解方面作用顯著[5]。本研究以110例重度子癇前期剖宮產術患者作為研究對象,探討硝苯地平與依諾肝素鈉聯合應用的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以110例重度子癇前期剖宮產術患者作為研究對象,將受試者根據隨機數字表法分為2組,對照組55例患者,年齡為21～38歲,平均(30.12±2.38) 歲,孕周為20～35周,平均(29.31±2.26) 周;體質量指數(BMI)為19～28 kg·m-2,平均(24.14±2.18) kg·m-2;新生兒體質量為1 560～2 632 g,平均(2 131.65±211.53) g;研究組55例患者,年齡為22～37歲,平均(31.37±2.63) 歲,孕周為21～36周,平均(30.32±2.42) 周;BMI為20～27 kg·m-2,平均(24.16±2.21) kg·m-2;新生兒體質量為1 558～2 645 g,平均(2 126.38±208.75) g。2組患者一般臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入標準及排除標準

(1)納入標準:所有患者經臨床相關檢查符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》解讀中重度子癇前期相關的診斷標準[6],首次自然受孕分娩,單胎妊娠,年齡為22～40歲,子宮及附件發育正常,圍產期均遵醫囑完成相關檢查,精神狀態良好,經醫院倫理委員會批準同意,患者知曉本次研究目的后自愿簽署知情同意書。(2)排除標準:合并其他妊娠期并發癥、生殖系統畸形、嚴重的器質性病變、對本研究藥物過敏、染色體異常、心血管疾病、多胎妊娠、精神認知障礙、治療依從性差及臨床資料不全者。

1.3 治療方法

所有患者入院后均給予飲食指導、吸氧、鎮靜、監測心率與血壓等,并將10 mL硫酸鎂注射液(河北天成藥業股份有限公司,規格:10 mL∶2.5 g)采用50 g·L-1的葡萄糖溶液500 mL稀釋后靜脈滴注以解痙。對照組患者在此基礎上口服硝苯地平片(山東方明藥業集團股份有限公司,規格:10 mg),每次10 mg,每8 h 1次。研究組患者在對照組治療的基礎上給予依諾肝素鈉注射液(北京雙鷺藥業股份有限公司,規格0.4 mL∶4 000 AxaIU)皮下注射,每次0.1～0.6 mL,每日1次,連續注射5 d停藥2 d,再開始下一周期的治療,直至分娩結束。比較2組不同孕周及不同血壓水平患者的治療總有效率、治療前后各凝血指標、血清因子與24 h尿蛋白水平變化以及不良妊娠結局發生率。

1.4 評價標準

(1)療效評價標準[7]:顯效:舒張壓降至90～105 mmHg或收縮壓降至140～155 mmHg,24 h尿蛋白下降0.6 g;有效:平均動脈壓降低>30 mmHg,24 h尿蛋白下降0.3 g以內;無效:血壓及24 h尿蛋白均無明顯變化;總有效率=(顯效例數+有效例數)÷總例數×100%。(2)血清因子:取患者空腹外周靜脈血5 mL,離心10 min后取上層清液置于-80 ℃冰箱中保存備用。選擇Model 680型酶標儀及配套試劑,用酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測血清中血管性血友病因子(vWF)、妊娠相關血漿蛋白(PAPP-A)水平[8]。(3)凝血功能:選擇Thrombolyzer XRM型全自動血凝分析儀及配套試劑,用ELISA法測定組織型纖溶酶原激活物(t-PA)及溶酶原激活物特異性抑制物(PAI-I)活性;用凝固法測定血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT),用血細胞分析儀測定血小板計數(PLT)、血紅蛋白(HB),用免疫比濁法測定D-二聚體(D-D)及纖維蛋白原(FIB)水平[9]。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 治療總有效率

研究組在不同孕周及不同血壓水平患者中的治療總有效率均顯著高于對照組,2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1和表2。

表1 2組患者不同孕周的治療總有效率 (n=55)

表2 2組患者不同血壓水平的治療總有效率

2.2 各血清因子及24 h尿蛋白水平變化

治療前2組患者vWF、PAPP-A和24 h尿蛋白水平比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后研究組患者vWF、PAPP-A和24 h尿蛋白水平均顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 各血清因子及24 h尿蛋白水平變化

2.3 各凝血指標水平變化

治療前2組患者各凝血指標水平比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后研究組患者D-D、FIB、HB、PLT和PAI-I水平均顯著低于治療前及對照組,PT、APTT和t-PA水平均顯著高于治療前及對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 各凝血指標水平變化

2.4 妊娠結局研究組產婦及胎兒不良妊娠發生率均顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 不良妊娠結局

3 討論

子癇前期是妊娠期并發癥中的常見類型,發生率高達9.4%[10]。重度子癇前期患者常伴有嚴重的水腫、蛋白尿等,血管內皮功能受損嚴重,一旦治療不及時則可導致多器官功能損害、昏迷、抽搐等癥,甚至引發早產兒腦損傷,威脅到母嬰的生命安全[11]。及時改善患者的凝血功能及血流狀態、保證胎兒血氧供應是臨床治療的關鍵。

vWF作為一種促凝糖蛋白,可參與血小板的聚集促進血栓形成,而PAPP-A作為胎盤滋養層細胞產生的大分子糖蛋白化合物,其表達水平與血壓呈正相關[12]。D-D可直接反映血液的高凝狀態,PLT水平升高則會導致生物化學性的黏附聚合,促進血凝狀態的發生及發展。PT與APTT可反映血漿中凝血因子水平,隨著子癇前期病情的加重,PT與APTT會縮短,從而導致集體出現高凝狀態,若高凝狀態持續發展,則會增加血栓的形成風險,降低胎盤血流量,從而影響胎兒的血液供應,因此對于重度子癇前期除了降壓、解痙治療外給予抗凝治療尤為必要[13-14]。

硫酸鎂是臨床上常用的解痙藥物,主要通過釋放鎂離子而阻斷血管連接處細胞及神經肌肉細胞釋放乙酰膽堿,抑制交感神經節沖動傳遞,擴張血管以緩解小動脈痙攣,增加組織器官的血流供應[15]。硝苯地平作為一種鈣離子通道阻滯劑,可選擇性抑制血管平滑肌收縮,擴張周圍動脈以降低血壓水平,同時還可增加心臟指數,不降低胎盤血流量。另外硝苯地平還可通過阻斷子宮平滑肌鈣離子的轉運來抑制其興奮性,降低血小板凝集反應及凝血酶活性,調節凝血-纖溶功能,從而改善機體的高凝狀態[16-18]。依諾肝素鈉可結合抗活化凝血因子Xa改善抗凝血因子Ⅱa活性,抑制血栓形成,改善血凝狀態及胎盤血流供應,不僅可保障胎兒營養及氧氣所需,還可預防剖宮產術后深靜脈血栓的形成[19-20]。

本研究結果表明,研究組在不同孕周及不同血壓水平患者中的治療總有效率均顯著高于對照組,2組比較差異有統計學意義(P<0.05);提示聯合應用依諾肝素鈉更有利于降低血壓水平,緩解蛋白尿癥狀,對提高分娩成功率、改善妊娠結局具有積極意義。結果表明,治療前2組患者vWF、PAPP-A和24 h尿蛋白水平比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后研究組患者vWF、PAPP-A和24 h尿蛋白水平均顯著低于對照組(P<0.05);治療前2組患者各凝血指標水平比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后研究組患者D-D、FIB、HB、PLT和PAI-I水平均顯著低于治療前及對照組,PT、APTT和t-PA水平均顯著高于治療前及對照組(P<0.05);提示硝苯地平聯合依諾肝素鈉可有效增強抗凝作用,刺激血管內皮細胞釋放組織型纖溶酶原激活物,誘導纖維蛋白溶解,抑制高血壓對凝血因子的誘導,最終改善血液的高凝狀態。另外,研究組產婦及胎兒不良妊娠發生率均顯著低于對照組(P<0.05)。進一步說明硝苯地平聯合依諾肝素鈉可通過改善血液的高凝狀態而提高胎盤血流灌注,保證胚囊的正常發育,從而降低不良妊娠發生率。綜上所述,硝苯地平聯合依諾肝素鈉可有效改善患者的凝血功能,降低血清因子及24 h尿蛋白水平,改善妊娠結局,在重度子癇前期剖宮產術患者治療中具有較高的應用價值。