體重指數對不孕女性夫精宮腔內人工授精周期妊娠結局的影響

楊澤欣，白雪蓮，韓瑩，鄒璋翔，張印峰，張云山

（1.天津醫科大學研究生院，天津 300070；2.天津市中心婦產科醫院生殖中心，天津市人類發育與生殖調控重點實驗室，天津 300100）

世界衛生組織（world health organization，WHO）亞洲標準中成年人中體重指數（body mass index，BMI）＜18.5 kg/m2為消瘦，18.5 kg/m2≤BMI＜23.0 kg/m2為正常，23.0 kg/m2≤BMI＜25.0 kg/m2為超重，BMI≥25 kg/m2為肥胖。最新的流行病學調查數據顯示，美國有36.5%育齡期女性處于肥胖狀態，26.3%處于超重狀態[1]。而隨著經濟發展，中國育齡期女性肥胖情況也越來越嚴重。肥胖與包括夫妻雙方生育力損害在內的各種疾病密切相關[2]。肥胖增加了女性不孕風險，損害下丘腦-垂體-卵巢（hypothalamic-pituitary-ovarian，HPO）軸，影響卵母細胞質量以及子宮內膜容受性，不論自然受孕或尋求輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）治療，其妊娠結局均較差[3]。夫精宮腔內人工授精（intrauterine insemination，IUI）即待女性排卵時，將男方精液取出優化后直接通過宮頸注射到女性子宮腔內，以增加女性生殖道中活動精子的數量，是臨床中一種簡單常用的不孕癥治療方法。當前研究中，BMI 對ART影響的研究多集中于體外受精/卵胞質內單精子顯微注射（in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI）周期，針對IUI 周期的研究較少，本研究對天津市中心婦產科醫院生殖中心行IUI 治療患者助孕情況進行回顧性病例對照研究，旨在了解BMI是否影響IUI 患者妊娠結局，為臨床治療提供指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用回顧性病例對照研究分析2015 年1 月—2020 年6 月于天津市中心婦產科醫院生殖中心施行IUI 患者周期資料，夫妻雙方在IUI前進行常規檢查，女方檢查包括輸卵管通暢性檢查、陰道超聲下排卵監測、月經周期第2~5 日性激素檢查、凝血功能檢查以及外周血染色體檢查等；男方禁欲3~7 d 行精液檢查（至少行2 次精液檢查）。納入標準為：（1）女方年齡≤35 歲，BMI≥18.5 kg/m2。（2）女方子宮輸卵管造影或腹腔鏡檢查證實至少有一側輸卵管通暢。（3）男方精液處理后前向運動精子總數>5×106/mL。（4）人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）注射日直徑≥18 mm 優勢卵泡數目為1~2 個。（5）有完整的隨訪資料。排除標準：（1）子宮異常，包括子宮畸形、子宮內膜息肉、子宮腺肌病、子宮肌瘤、瘢痕子宮、宮頸錐切術等。（2）卵巢異常，包括單側卵巢缺如、卵巢囊腫等。（3）夫妻任一方染色體異常。（4）內分泌疾病（甲狀腺疾病、高催乳素血癥、糖尿病等）。（5）反復流產患者，以及IUI 次日復查B 超卵泡未排出者。根據2002 年《世界衛生組織亞洲標準》[4]，按照BMI 分為3 組，A組（正常體重組18.5 kg/m2≤BMI＜23.0 kg/m2），B組（超重組23.0 kg/m2≤BMI＜25.0 kg/m2），C組（肥胖組BMI≥25.0 kg/m2）。本研究符合《赫爾辛基宣言》基本原則。

1.2 治療方法 自然周期（nature cycles，NC）：根據患者月經周期的長短，通常于月經第10~12 日返本中心行經陰道B 超監測卵泡大小及子宮內膜厚度，待卵泡直徑≥18 mm 給予hCG（珠海麗珠集團麗珠制藥有限公司）5 000~10 000 IU 肌內注射，于當日行IUI。促排卵周期（ovarian stimulation cycles，OHC）包括：（1）口服藥物周期：單獨口服來曲唑（letrozole，LE，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）。（2）肌注促排藥物周期：單獨肌內注射人絕經期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，hMG，珠海麗珠集團麗珠制藥有限公司）。（3）口服藥物聯合肌注促排藥物周期：口服LE 聯合肌內注射hMG。具體用藥按照常規方法進行。安排患者行IUI 方案同自然周期。

囑患者IUI 術后次日返本中心行經陰道B 超監測是否排卵，有排卵者給予口服地屈孕酮（達芙通，美國雅培）10 mg/次，Bid，共14 d 進行黃體支持。

1.3 精液處理方法 當女方卵泡平均直徑至12~14 mm 時，告知男方排精一次。收集和制備精子方法按照WHO 標準程序。精液洗滌采用雙層密度梯度離心法。

1.4 IUI 方法 患者取膀胱截石位，常規會陰清洗、消毒，通過一次性人工授精管處理后的精子懸液緩慢注入宮腔內，操作完成后保持仰臥位15 min。

1.5 妊娠結局 囑患者IUI 術后14 d 返本中心檢測血清β-hCG 水平，確定是否妊娠；若hCG>25 IU/L，確診為生化妊娠；B 超明確宮內妊娠后（子宮腔內可見孕囊），若無異常妊娠（如早期流產、晚期流產等情況）隨訪直至胎兒出生。

1.6 觀察指標比較 3 組患者臨床特征與生化妊娠率、臨床妊娠率、早期流產率、晚期流產率、異位妊娠率、以及活產率；臨床妊娠率=臨床妊娠周期數/移植周期數×100%；生化妊娠率=生化妊娠周期數/移植周期數×100%；早期流產率≤12 周流產周期數/臨床妊娠周期數×100%；晚期流產率≥28 周流產周期數/臨床妊娠周期數×100%；異位妊娠率=異位妊娠周期數/臨床妊娠周期數×100%；活產率=活產周期數/移植周期數×100%。

1.7 統計學處理 應用SPSS25.0 統計軟件統計，符合正態分布的計量資料采用±s 表示，不符合正態分布的數據用M（P25，P75）表示。多組間比較采用單因素方差分析。非正態分布資料以中位數（1/4 百分位數）表示，采用非參數檢驗。計數資料用構成比或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。Logistic 回歸用于多因素分析，計算OR 值及其95%CI。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般臨床資料比較 最終符合納入、排除標準的患者共3 707 例，其中A 組1 974 例，B 組702 例，C 組1 031 例。3 組患者在女方年齡、基礎卵泡刺激素（basal follicle-stimulating hormone，bFSH）、竇卵泡（antral follicle count，AFC）計數、不孕類型之間差異有統計學意義，見表1。不孕因素中，3組之間盆腔輸卵管因素占比、Ⅱ型排卵障礙占比、卵巢儲備下降因素占比、不明原因不孕占比以及多因素不孕占比差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。方案中，3 組之間自然周期方案占比以及口服藥物聯合肌注促排藥物方案占比差異均有統計學意義（P＜0.05），其余方案3 組之間差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表1 3 組臨床資料比較[±s，n（%），M（P25，P75）]Tab 1 Comparison of clinical characteristics among three groups[±s，n（%），M（P25，P75）]

表1 3 組臨床資料比較[±s，n（%），M（P25，P75）]Tab 1 Comparison of clinical characteristics among three groups[±s，n（%），M（P25，P75）]

注：FSH：卵泡刺激素；LH：黃體生成素；AFC：竇卵泡數；A 組：正常體重組；B 組：超重組；C 組：肥胖組

不孕類型 AFC（個） 男方總活精數（×106/mL）原發性不孕 繼發性不孕A 組 1 974 31.8±3.6 3（2，5） 6.6（5.5，7.9） 4.2（3.1，5.6） 1470（74.5） 504（25.5） 10（8，9） 11.4（8.6，17.1）B 組 702 31.7±3.9 4（2，5） 6.2（5.2，7.5） 3.8（2.8，5.5） 536（76.4） 166（23.6） 10（10，10） 11.4（8.6，15.7）C 組 1 031 31.0±4.1 3（2，6） 5.9（4.9，6.9） 3.6（2.5，5.7） 725（70.3） 306（29.7） 10（10，12） 11.4（8.6，17.1）F/χ2 14.841 2.068 48.515 1.185 9.219 10.454 0.568 P 0.000 0.052 0.000 0.157 0.010 0.000 0.263組別 例數 女方年齡（歲）不孕年限（年）基礎FSH（mIU/L）基礎LH（mIU/L）

表2 3 組不孕因素比較［n（%）］Tab 2 Comparison of infertility factors among three groups［n（%）］

表3 3 組周期情況比較［n（%）］Tab 3 Comparison of cycle information among three groups［n（%）］

2.2 3組間妊娠結局比較 3 組間異位妊娠率、晚期流產率以及活產率差異無統計學意義（P＞0.05）；3組間生化妊娠率、臨床妊娠率以及早期流產率差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 3 組妊娠結局比較［n（%）］Tab 4 Comparison of pregnancy outcomes among three groups［n（%）］

2.3 不同BMI 妊娠結局Logistic 回歸分析 分別以活產率以及早期流產率為因變量，BMI 分組為自變量，同時考慮實際臨床情況，納入女方年齡、hCG日子宮內膜厚度、不孕類型、促排卵方案以及不孕因素（主要為Ⅱ型排卵障礙以及不明原因不孕）進行校正。結果顯示，BMI 與活產率無關，B 組、C 組與A 組活產率差異無統計學意義；肌注促排藥物以及口服藥物聯合肌注促排藥物是影響活產率的獨立因素。肌注促排藥物方案活產率是自然周期方案的1.425 倍，口服藥物聯合肌注促排藥物活產率是自然周期方案的1.366 倍，見表5。肥胖以及繼發性不孕是早期流產率的危險因素，C 組早期流產風險是A 組的2.784 倍；繼發性不孕患者早期流產風險是原發性不孕患者的3.048 倍，見表6。

表5 活產率多因素Logistic 回歸分析Tab5 Multiple Logistic regression analysis of live birth rate

表6 早期流產率多因素Logistic 回歸分析Tab 6 Multiple Logistic regression analysis of early miscarriage rate

3 討論

本研究對3 707 個IUI 周期分析結果表明，體重正常組、超重組以及肥胖組活產率無顯著差異；方案中肌注促排藥物以及口服藥物聯合肌注促排藥物可提高患者活產率；與體重正常組相比，肥胖組早期流產率增加；與原發性不孕患者相比，繼發性不孕患者早期流產率風險增加。肥胖以及繼發性不孕為早期流產的危險因素。

肥胖是不孕的危險因素，高BMI 對IVF/ICSI助孕結局有負面影響[5]，但肥胖是否影響IUI 妊娠結局，目前尚無定論。Whynott 等[6]研究表明，超重（OR＝0.99，95% CI：0.74~1.34，P=0.968）以及肥胖（OR＝1.02，95% CI：0.76~1.37，P=0.882）患者與正常體重患者相比活產率差異無統計學意義。一項包含900 個IUI 周期的研究[7]也表明，超重（OR＝0.85，95%CI：0.59～1.24，P=0.399；OR＝0.88，95% CI：0.60～1.30，P=0.399）以及肥胖（OR＝0.72，95% CI：0.48～1.07，P=0.104；OR＝0.77，95% CI：0.50～1.16，P=0.210）患者與體重正常患者相比臨床妊娠率以及活產率差異均無統計學意義。本研究結果也顯示，在校正年齡、hCG 日子宮內膜厚度、不孕類型、促排卵方案以及不孕因素（Ⅱ型排卵障礙以及不明原因不孕）后，BMI 與活產率無關，超重以及肥胖與體重正常患者活產率差異無統計學意義，與上述結果一致。而本研究中肌注促排藥物以及口服藥物聯合肌注促排藥物是影響活產率的獨立因素，肌注促排藥物方案與口服藥物聯合肌注促排藥物方案活產率是自然周期方案的1.425 倍以及1.366 倍。Farquhar 等[8]進行的一項前瞻性隨機對照雙中心研究表明，促排卵方案累積活產率高于自然周期方案，差異有統計學意義。本研究結果與之相符，促排卵治療可能通過增加成熟卵泡數，糾正卵泡發育、受精和著床過程中的不利因素，從而提高IUI 的活產率。

目前關于臨床妊娠率的研究結果有較大差異，Yavuz 等[9]研究表明，肥胖導致患者IUI 周期臨床妊娠率下降。但本研究發現肥胖組臨床妊娠率高于體重正常組，這與Wang 等[10]的研究結果一致，推測可能原因為：一方面肥胖女性常伴有無排卵或稀發排卵，使其生育力下降，通過使用促排卵方案誘導排卵，一定程度上可改善其妊娠結局；另一方面，BMI與子宮內膜厚度呈正相關[11]，肥胖女性在其IUI 周期中子宮內膜更厚可能與其臨床妊娠率更高有關。但肥胖對生育力的負面影響仍不可忽視，需要進一步的研究以探索BMI 與IUI 臨床妊娠率的關系。

目前對BMI 與IUI 流產率關系的研究較少。一項Meta 分析[12]顯示，肥胖與復發性流產（recurrent miscarriage）風險增加有關。本研究中，肥胖患者早期流產風險是體重正常患者的2.784 倍。Cozzolino等[13]研究顯示，肥胖女性與體重正常女性相比整倍體胚胎移植后的流產風險增加。Metwally 等[14]研究表明，肥胖和超重復發性流產患者子宮內膜蛋白譜發生改變，肥胖相關炎癥標志物子宮內膜結合珠蛋白表達與體重正常患者相比顯著增加。以上結果提示肥胖患者早期流產率增加原因可能與胚胎非整倍體以外的因素相關，但是否與肥胖患者全身代謝障礙及內分泌紊亂有關還有待進一步的研究。

孫瑜等[15]研究表明，繼發性不孕患者IUI 周期臨床妊娠率高于原發不孕患者，差異有統計學意義，而活產率差異無統計學意義。本研究中則發現，繼發性不孕患者早期流產風險是原發性不孕患者的3.048 倍，但活產率差異無統計學意義（P＞0.05）。可能原因是繼發不孕患者基本可除外精卵結合障礙、子宮異常等不孕因素，但有潛在不孕因素無法明確，故而相比于原發性不孕患者早期流產風險增加。

本研究針對BMI 對患者IUI 周期妊娠結局的影響，在校正年齡、hCG 日子宮內膜厚度、不孕類型、促排卵方案以及不孕因素等混雜因素后對患者IUI 周期活產率以及早期流產率進行多因素Logistic回歸分析，但是研究是基于單中心的回顧性分析，更加準確的結論有待于更全面的前瞻性研究以及多中心的數據統計。

綜上所述，肥胖作為早期流產的危險因素，應引起臨床重視，在進行IUI 助孕治療前，鼓勵患者積極減重，同時針對患者情況個體化選擇周期方案，對改善不孕患者IUI 妊娠結局有積極意義。