302例類風濕關節炎患者中醫體質分布及IL-17的表達*

王 濤，王 鋼，王 佳，魏 勇，田杰祥，楊 芳，王麗琴，劉海龍

(1.甘肅中醫藥大學，蘭州 730020；2.甘肅中醫藥大學附屬醫院，蘭州 730020)

類風濕關節炎 (rheumatoid arthritis，RA)是以關節病變為主要臨床表現并累及全身多個系統的慢性、全身性自身免疫性疾病，在我國的患病率為0.32%～0.36%[1]。流行病學調查顯示，不同區域的RA發病率存在一定差異，RA患者的家族患病率高于普通人群[2]。其臨床表現不盡相同，有些患者在短期內就出現關節畸形，而有些患者發病數年仍未出現關節畸形；大多數患者關節病變后出現系統損害，而有些患者以系統損害為主，關節病變較輕。研究RA患者體質的分布規律，有利于進一步解釋這些問題[3]。本文擬通過對302例RA患者體質特點的分析，明確RA患者體質分布規律，探討RA患者常見中醫體質類型與白細胞介素(interleukin，IL-17)的表達、疾病活動度及臨床特點之間的關系。

1 資料

1.1 樣本選擇

病例均來源于甘肅中醫藥大學附屬醫院風濕骨病科門診及住院部的患者，研究時間為2017年1月至 2019年12月。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫體質分類標準 采用中華中醫藥學會2009年頒布的《中醫體質分類判定標準》[4]。

1.2.2 類風濕關節炎診斷標準 參照美國風濕病學會年會1987年的分類標準[5]。類風濕關節炎中醫證候診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]，該原則將RA分為濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、腎氣虛寒證、肝腎陰虛證、瘀血痹阻證5個證型。

1.2.3 RA病情活動性判斷標準 采用DAS 28計分作為標準，RA患者病情活動期的定義標準為DAS 28>2.6[7]。RA患者關節外表現是指關節炎外的其他臨床表現，包括類風濕結節、肺部病變、皮膚潰瘍、心臟病變、眼部病變及血液系統病變等[8]。

1.3 納入標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》 制定：符合西醫診斷標準；年齡在18至65歲之間；意識清楚、思維正常、交流無障礙；簽署知情同意書[6]。

1.4 排除標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》 制定：不符合納入標準者；合并其他風濕病的患者；妊娠或哺乳期婦女以及精神病患者等[6]。

2 方法

2.1 建立數據庫

2.1.1 調查方法 采用現場調查，根據判定標準自制體質量表，量表由調查對象自己填寫，調查員監控共同完成并建立數據庫。

2.1.2 質量控制 所有調查人員均由甘肅中醫藥大學附屬醫院風濕骨病科醫生及研究生組成，經培訓考核合格后參與調查。量表由被調查人員自己填寫，調查人員在旁解答疑問，并對原始數據進行審核、存檔。

2.2 體質分析

通過調查問卷判定RA患者的體質類型，并進一步分析不同性別、年齡、病程、不同辨證類型之間體質分布的差異。分析活動期及非活動期、有關節外表現及無關節外表現的RA患者體質之間的差異。

2.3 檢測血清IL-17水平

所有患者均于清晨空腹抽取靜脈血3 mL，分離血清，-80 ℃待測，使用ELISA法進行檢測。

2.4 DAS 28評分

DAS 28評分反映RA疾病活動度：DAS 28評分 =[0.56×sqrt (T28) +0.28×sqrt (SW28) +0.70×Ln ( ESR)]×1.08 +0.16[7]。

2.5 統計學方法

3 結果

3.1 RA患者體質分布情況

共有313例患者簽署知情同意書,302例患者符合納入標準,其中平和質0人占0%；“是”和“傾向是”偏頗質302人占100%。RA患者表現為單一體質類型和混合體質類型(2種體質類型和3種體質類型相兼出現)，其中單一體質類型35人，2種體質類型相兼出現87人，3種體質類型相兼出現180人。按轉化分數，將“是”和“傾向是”偏頗質302例患者按照由高至低順序依次排列為陽虛質152例(50.3%)，氣虛質148例(49%)，痰濕質109例(36.1%)，氣郁質103例(34.1%)，瘀血質91例(30.1%)，陰虛質83例(27.5%)，濕熱質63例(20.9%)。

3.2 RA證型與體質分布的關系

寒濕痹阻證患者體質排名前3位是陽虛質、氣虛質、痰濕質，濕熱痹阻證患者體質排名前3位是濕熱質、陰虛質、痰濕質，腎氣虛寒證患者體質排名前3位是陽虛質、氣虛質、氣郁質，肝腎陰虛證患者體質排名前3位是濕熱質、陰虛質、氣郁質，瘀血痹阻證患者體質排名前3位是瘀血質、氣郁質、陰虛質。體質在不同證型中的分布存在差異，差異有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 RA證型與體質分布關系比較[例(%)]

3.3 不同性別RA患者體質分布

男性患者體質分布由高至低依次為痰濕質、瘀血質、氣虛質、陰虛質、濕熱質、陽虛質、氣郁質,而女性患者體質分布由高至低依次為陽虛質、氣虛質、氣郁質、陰虛質、痰濕質、濕熱質、瘀血質。男性患者與女性患者體質分布存在差異，差異有統計學意義(P<0.05)(見表2)。

表2 不同性別RA患者體質分布比較 [例(%)]

3.4 不同年齡RA患者體質分布

將302例患者分為3個年齡段，每個年齡段RA患者體質分布存在差異，差異有統計學意義(P<0.05)。18～34歲年齡段體質分布由高至低依次為濕熱質、陽虛質、氣虛質、氣郁質、痰濕質、瘀血質、陰虛質；35～50歲年齡段體質分布由高至低依次為氣郁質、痰濕質、陽虛質、氣虛質、瘀血質、陰虛質、濕熱質；51～60歲年齡段體質分布由高至低依次為氣虛質、陽虛質、瘀血質、陰虛質、痰濕質、濕熱質、氣郁質(見表3)。

表3 不同年齡RA患者體質分布[例(%)]

3.5 不同體質在病程之間的差異

對302例RA患者的病程進行統計，單因素方差分析結果顯示，不同體質在病程之間有明顯差異(P<0.05)。血瘀質患者病程最長，與陽虛質患者的病程比較，差異有統計學意義(P<0.05)(見表4)。

表4 不同體質RA患者在病程之間的差異

3.6 活動期及非活動期RA患者體質分布

將302例RA患者根據DAS 28評分分為活動期RA患者153例，非活動期RA患者149例，活動期RA患者以陽虛質多見，與非活動期RA患者比較，差異有統計學意義(P<0.05)(見表5)。

表5 活動期及非活動期RA患者體質分布比較[例(%)]

3.7 有無關節外表現RA患者體質分布

將302例RA患者根據有無關節外表現分為2組，其中有關節外表現 RA患者148例，無關節外表現RA患者154例，有關節外表現RA患者以陽虛質、痰濕質、瘀血質多見，與無關節外表現RA患者比較差異有統計學意義(P<0.05)(見表6)。

表6 有關節外表現及無關節外表現RA患者體質分布比較[例(%)]

3.8 各體質間IL-17水平及DAS 28評分之間的差異

檢測302例RA患者的IL-17水平，并對其進行DAS 28評分，單因素方差分析結果顯示，不同體質在IL-17水平及DAS 28評分方面有明顯差異，陽虛質患者IL-17水平及DAS 28評分均高于其他體質組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)(見表7)。

表7 各體質組間IL-17水平及DAS 28評分之間差異比較

4 討論

RA屬于中醫學“痹證”范疇，多因正氣不足感受風、寒、濕、熱之邪而成。《素問·痹論篇》曰:“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。”中醫學認為RA多為內外因相合而為病。其內因多與患者的體質有關，中醫體質學說主要研究人類不同體質的特點，以及與疾病易感性的關系，對疾病的預防和治療有一定的指導作用[9]。體質是人體在先天因素和后天因素的基礎上形成的一種相對穩定的固有特質，它體現在形態結構、生理功能和心理狀態等方面[10]，也就是說，體質是先天遺傳和后天因素共同作用下的一種特質[11]。

本研究發現RA患者表現為偏頗質，以陽虛質、氣虛質為主，陽虛易感寒邪，氣虛衛外不固，二者構成了RA患者發病的內在因素，臨床患者易出現反復感冒、怕風、怕冷等癥狀。正所謂“風雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人……此必因虛邪之風，與其身形，兩虛相得，乃客其形”。由于男性與女性生理特點的不同，其體質類型分布特點同樣具有差異，男性患者以痰濕質、瘀血質為主。蓋男性多飲酒，易生濕熱，日久則生痰，痰濕相合阻滯經脈，氣血運行不暢日久而成瘀，故以痰濕質、瘀血質多見。“證”是疾病某一階段病理特征的高度概括。體質是機體病理狀態不斷累積所形成的相對穩定的整體特性[11]，通過對5種RA中醫證型體質分布的研究，不難看出體質決定證候的形成，如濕熱痹阻證患者的體質以濕熱質為主，瘀血痹阻證患者的體質以瘀血質為主。在疾病發生過程中，病因和體質因素共同決定了證候的類型與性質以及疾病的發展趨勢。《醫宗金鑒·訂正傷寒論注》就有“六氣之邪,感人雖同,人受之而生病各異,何也?蓋以人之形有厚薄,氣有盛衰,臟有寒熱,所受之邪,每從其人之臟氣而化,故生病各異也”[12]的說法。隨著年齡的變化，不同年齡段的RA患者其體質也存在差異，18～34歲年齡段排名前3位的體質是濕熱質、陽虛質、氣虛質，該年齡段的患者臨床多表現為關節紅、腫、熱、痛，癥狀較重，但對藥物敏感、藥物作用較明顯，但多數患者有怕風怕冷的癥狀。而35～50歲年齡段排名前3位的體質是氣郁質、痰濕質、陽虛質，該年齡段的患者工作、生活壓力較大，同時又患有疾病，以氣郁質多見，臨床上患者常可見焦慮狀態，有些患者可出現輕度抑郁癥狀。51～60歲年齡段排名前3位的體質是氣虛質、陽虛質、瘀血質，該年齡段患者身體機能開始衰退且病程較長，人體正氣不足，衛外不固，則易形成氣虛質、陽虛質，病程日久陽損及陰則出現陰虛質及瘀血質，該階段患者病情復雜，且病程長，纏綿難愈，大多數患者伴有關節畸形。

隨著病情的發展，RA還會引起關節外的一些臨床癥狀。研究發現，陽虛質的患者疾病多處于活動期，而且多伴有關節外表現，陽虛質患者IL-17水平及DAS 28評分均高于其他體質者。IL-17在RA發病機制相關的研究中備受關注，已被證實參與多種自身免疫性疾病的進展，是RA早期炎癥分子之一，在RA炎癥反應中發揮著重要作用[13，14]。IL-17是一種由Th17細胞分泌的促炎因子，可誘導蛋白酶、黏附分子以及其他細胞因子的產生，在RA的發生發展過程中發揮作用，加劇滑膜的炎癥反應及骨質的破壞[15]。現代研究發現，其能促進滑膜成纖維細胞及破骨細胞活化、增殖，破壞關節軟骨；誘導細胞合成、分泌大量的炎性介質和趨化因子[16]。IL-17介導炎癥細胞浸潤關節并造成組織損傷，且IL-17水平越高關節破壞程度越重[17]。防治骨破壞是治療類風濕關節炎的核心[18]，類風濕關節炎患者常表現為體液免疫亢進，產生大量免疫球蛋白，機體免疫功能紊亂，造成關節組織損傷[19]。其骨破壞的發生與疾病活動度及DAS 28評分密切相關。通過對患者體質的分析，進一步推斷陽虛質患者易出現骨質破環，可能與其IL-17水平的高表達有關，但具體機制仍需進一步研究。

總之，通過對RA患者體質的分析，可知RA患者的中醫體質分布以陽虛質、氣虛質多見。不同性別、年齡段和證型的RA患者，其體質分布存在差異，體質差異是證型的基礎。RA患者體質的分布可能與IL-17的表達、病情活動度及特定臨床表現有關。隨著人們對疾病認識的不斷深入，以人為中心的個體醫學受到重視。將患者的體質特征與其疾病特點相結合，尋找疾病的規律，對疾病的本質進行把握，更有助于早期的診斷與治療，有利于提高患者的臨床療效[20，21]。由于患者數量、研究方法等因素的影響，研究結果可能存在一些偏差，在今后的工作中需結合現代科學技術進一步研究RA體質分布的情況。