芍藥甘草湯治療不寧腿綜合征研究進展*

楊進，王靜，趙玉華，李陳渝

1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550002； 2.重慶市中醫院，重慶 400021

芍藥甘草湯出自《傷寒論》，由白芍、甘草兩味藥組成，具有酸甘化陰、滋陰養血的功效，常用于緩解肌肉疼痛、關節攣急等不適。臨床研究表明，芍藥甘草湯加減可治療急慢性關節損傷、關節炎、消化道潰瘍、不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)等疾病。筆者總結近年來芍藥甘草湯治療RLS的相關研究，現綜述如下。

1 不寧腿綜合征

1.1 概述RLS是一種常見的睡眠相關性運動障礙疾病，其特征是壓倒性的、不可抗拒的移動雙腿的沖動，伴隨四肢的異常感覺(如蟲爬行感、刺痛、蠕動感、電流樣、灼燒、疼痛和緊張感)[1]。該病通常在夜間或休息時出現或加重，并通過運動暫時緩解[2]。80%～89%的RLS患者在放松安靜狀態或睡眠期間會出現不自主、重復性、刻板的、屈肌退縮樣的腿部運動，稱為周期性腿動(periodic leg movements，PLMs)[3]。反復的PLMs會導致腦電圖出現覺醒，促使睡眠分裂，從而對睡眠和生活質量產生負面影響[3]。RLS導致的入睡困難和睡眠維持障礙往往是患者就醫的主要原因。近年來，國外的一些臨床觀察發現RLS的變異型，除下肢、膀胱、上肢、腹部、胸背部等，身體的其他部位也可有類似癥狀表現[4]。

1.2 流行病學調查據統計，北美和歐洲的RLS患病率大多為5.5%～11.6%[5]。中國成年人的患病率為1.4%，其中女性(1.9%)明顯高于男性(0.9%)[6]，且RLS的患病率隨著年齡的增長而增加。此外，終末期腎病患者RLS患病率高于一般人群[7]，一項對血液透析患者的橫斷面研究顯示，RLS的患病率為31.7%，以女性居多[8]。

1.3 西醫發病機制及治療目前，比較公認的RLS發病因素包括遺傳因素、多巴胺能異常、腦鐵缺乏或代謝異常、周圍神經病變、局部血液循環障礙、脊髓上位神經中樞抑制的作用等[9-13]。國外研究表明，大腦皮層和脊髓可強化感覺輸入和運動輸出，導致渴望運動、腿部感覺不舒服和周期性的腿部運動等常見RLS癥狀出現[14-16]。HASCHKA等[17]提出，RLS與線粒體缺鐵和相關的線粒體功能障礙有關。此外，RLS亦與許多疾病相關，如多發性神經病、中風、多發性硬化癥、缺鐵性貧血和糖尿病等[18-19]。

目前，RLS的治療多以藥物為主，臨床常見的藥物包括多巴胺受體激動劑(羅匹尼羅、羅替戈汀、普拉克索)、苯二氮卓類、阿片類、鐵劑、腺苷酸等[12，20-22]。RLS的非藥物治療手段相對有限，其中瑜伽運動、按摩療法、氣動壓迫裝置、紅外線治療、神經肌肉電刺激和經顱磁刺等是推薦的輔助治療方法[23-26]，也有學者指出，認知行為治療對RLS有積極意義[10]。

盡管西醫治療可改善患者癥狀，但存在個體差異大、療效不確切的問題，長期使用可導致癥狀惡化或反復，頭暈、頭痛、嗜睡等不良反應的出現[27]，治療過程中還面臨口服藥物耐藥性的問題[11]，從而降低患者的服藥依從性。

RLS屬中醫學“痹證”“痙證”等范疇?！秱s病論》中曾多次出現“血痹”“腳攣急”“痙病”等文字，如“痙為病，胸滿口噤，臥不著席，腳攣急，必齒”“血痹陰陽俱微，寸口關上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風痹狀”?！秲瓤普分刑岬溃骸耙归g少寐，足內酸熱，若釀久不寐，腿內亦然，且兼腿內筋似有抽縮意，致二腿左右頻移，輾轉不安。”這被認為是第一個關于RLS真正有說服力的記載[5]。

多數醫家認為，RLS是由于肝腎不足，津液虧損，素體虧虛，邪氣侵入肌膚而致血行不暢，痹阻經絡，故肢體不寧，屬于本虛標實，病機屬肝腎虧虛、血氣不足與筋脈不通[28]。但目前，尚無統一的RLS中醫辨證分型。趙娜等[29]總結文獻，認為RLS的中醫辨證可分為營衛虛弱、寒濕凝滯、濕熱痹阻、瘀血阻滯、氣血虧虛、肝郁陰虛、肝腎陰虛等證。何彥等[30]認為RLS病機為肝陰血虛為本，多采用酸棗仁湯加減補肝養血、調心安神、滋養肝腎。李海聰等[31]運用血府逐瘀湯加減治療RLS，以疏肝解郁清熱、行氣活血化瘀、鎮靜寧心安神，取得了較好的效果。蘭聰穎等[32]整理文獻，從虛風寒濕瘀的角度分析維持性血液透析患者伴RLS的病機，提出正虛、風動、寒凝、濕濁、血瘀是發病的關鍵因素，提出補益氣血、調理陰陽、祛風散寒、化濕泄濁、活血化瘀的治療原則，也有學者治療RLS以補益肝腎、活血舒筋、祛風化濁等為治療原則，采用針刺、艾灸、穴位貼敷、穴位注射、埋線等[13，33]。

2 芍藥甘草湯

2.1 出處芍藥甘草湯出自《傷寒論》第29條：“傷寒脈浮，自出汗，小便數，心煩，微惡寒，腳攣急……若厥愈足溫者，更作芍藥甘草湯與之，其腳即伸?！苯M方包括：白芍藥四兩(微寒炙)，甘草四兩(炙)。該方用于治療津液耗傷、筋脈焦縮，可柔肝舒筋、緩急止痛。其中白芍味酸，歸肝經、脾經，能柔肝舒筋、緩急止痛，《名醫別錄》言：“芍藥通順血脈，緩中，散惡血，逐賊血，去水氣?！薄渡褶r本草經》曰：“芍藥除血痹”；“甘草，味甘平，主五臟六腑寒熱邪氣，堅筋骨，長肌肉，倍力”。白芍與炙甘草配伍一則酸甘化陰，濡養筋脈可治陰虛之本，二則甘緩緩急，解四肢拘攣以治標。二藥合用有酸甘化陰、滋陰養血之功。

2.2 現代藥理學研究現代藥理學研究認為，芍藥甘草湯具有解痙鎮痛、抗感染、保肝、雙向性調節等作用[34]，其主要成分如氧化芍藥苷、芍藥內酯苷、芍藥苷、苯甲酰芍藥、甘草酸、甘草苷、甘草素、異甘草苷、異甘草素等均具有一定的解痙鎮痛功效[35-36]。研究證實，甘草酸與芍藥苷配伍，在解痙、解熱、抗感染、鎮痛等方面均有協同增效作用[34，36]，且由于劑量不同，芍藥甘草湯不僅可松弛痙攣、緩解疼痛，起到鎮靜抑制作用，還具有興奮促進作用。芍藥甘草湯改善肌肉痙攣的作用機制可能與其調節相關神經遞質(甘氨酸、γ-氨基丁酸、5-HT等)相關[37]。研究表明，芍藥苷能通過抑制神經系統炎性反應、抗神經細胞損傷、抗細胞凋亡、改善大腦血流和活化腺苷A1受體等，對神經系統起良好的保護作用[38-39]。此外，PF通過抑制 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)誘導的紋狀體和黑質多巴胺能轉運體和酪氨酸羥化酶蛋白水平，改變多巴胺分解代謝和抑制多巴胺轉換來保護多巴胺能神經元[40]。白芍中的另一成分山奈酚可能通過抗神經炎癥、維持血腦屏障完整性和下調HMGB1/TLR4通路等機制對脂多糖誘導的紋狀體損傷的小鼠模型具有神經保護作用[41]。因此，芍藥甘草湯可能通過緩解肌肉痙攣、改善神經炎癥從而保護多巴胺能神經元等達到治療RLS的目的。

2.3 理論依據RLS的發生多因肝腎虧虛、津液不足，其發病率與年齡、性別相關。本虛在肝腎，“肝者，罷極之本，其華在爪，其充在筋”。肝主筋，腎主骨髓。肝腎虧虛不僅筋骨失養，同時腦髓亦空虛，大腦及神經功能障礙，進而影響正常的意識活動，使神經失用，從而在夜間發生小腿深部難以形容和忍受的感覺，如酸麻、重脹、針刺、蟻走感等。同時筋脈失于濡養，故可見肌肉拘攣或蟻行感、刺痛、蠕動感、電流樣、灼燒、疼痛和緊張感等不適。肝腎虧虛所致血氣不足使血行不暢，瘀血內停，可能加重筋脈不通，從而進一步導致患者筋脈濡養能力下降。芍藥甘草湯因其柔肝舒筋、緩急止痛等功效，十分契合RLS表現出的下肢不適、腳攣急等癥狀，現代常用于RLS的臨床治療[42]。

2.4 臨床應用

2.4.1 原發性RLS薛宏藝等[43]將46例RLS患者隨機分成治療組26例和對照組20例。治療組口服加味芍藥甘草湯(芍藥30 g，甘草9 g，首烏藤 9 g，合歡皮12 g，珍珠母30 g，酸棗仁12 g，茯苓9 g，熟地黃9 g，木瓜9 g，當歸9 g，龍骨30 g，牡蠣30 g)聯合美多芭，對照組僅采用美多芭，共治療30 d。結果表明，加味芍藥甘草湯聯合美多芭治療效果優于美多芭單藥治療，且使用中藥湯劑隨癥加減時可減少不良反應(如頭暈、便秘、腹部不適)的發生。董韜[44]運用加味芍藥甘草湯(白芍20 g，炙甘草15 g，黃芪 30 g，熟地黃15 g，川牛膝10 g，續斷10 g，木瓜 10 g，雞血藤20 g)治療120例原發性RLS，治愈108例，好轉9例，有效率為97.5%。張習東[45]將53例RLS患者隨機分成治療組28例和對照組25例。治療組采用芍藥甘草湯加味(生白芍45 g，甘草30 g，懷牛膝60 g，生蜈蚣2條，紅花10 g，荊芥穗10 g，酸棗仁30 g)；對照組口服美多芭片。結果表明，芍藥甘草湯加味治療RLS有效率高于口服美多芭片。黃春華等[46]將64例原發性RLS患者隨機分為觀察組和對照組，每組各32例。對照組給予普拉克索，觀察組給予加味芍藥甘草湯顆粒(白芍60 g，赤芍 15 g，炙甘草10 g，川牛膝10 g，雞血藤10 g)，共治療12周。結果表明，加味芍藥甘草湯較普拉克索相比能明顯減輕輕度、中度RLS患者的癥狀，其有效率隨治療時間延長而增加，同時也能提高患者睡眠質量，且無明顯不良反應(頭昏、困倦感、惡心、胃部不適)。

2.4.2 繼發性RLS趙妍莉等[47]將30例血液透析繼發RLS患者及12例腹膜透析患者隨機分為治療組及對照組，在常規透析及內科治療基礎上均治療4周，對照組服用普拉克索，治療組在對照組基礎上予加味芍藥甘草湯顆粒沖劑(白芍30 g，炙甘草30 g，木瓜20 g，薏苡仁20 g)。結果顯示，治療組國際RLS評分及睡眠質量較對照組明顯改善，差異具有統計學意義(P<0.05)，治療組有效率顯著優于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。表明加味芍藥甘草湯治療血液透析及腹膜透析患者繼發RLS，療效確切。

2.4.3 針藥聯合治療原發性RLS李丹等[48]運用芍藥甘草湯加味(白芍30 g，炙甘草30 g，木瓜20 g，薏苡仁20 g)聯合針刺(印堂、雙側足三里、雙側承山、雙側三陰交、雙側內關、雙側安眠穴、雙側申脈、雙側照海)治療RLS患者，經過4周的治療，結果顯示，加味芍藥甘草湯聯合針刺能更好地改善患者雙腿不適癥狀及睡眠障礙。

3 結語

RLS極易被誤診和漏診，患者多因夜間雙腿無法抗拒的運動沖動造成睡眠障礙，因而其最明顯的伴隨癥狀及就診原因多是失眠。西藥在短期治療存在個體差異大、療效不確切的問題，長期使用易產生不良反應。中醫認為，RLS的病位在筋骨，病機屬肝腎虧虛、津液不足。由于素體虧虛，邪氣侵入肌膚而致血行不暢，痹阻經絡，故肢體不寧，基于“肝主筋”“腎主骨”的中醫理論基礎，以補益肝腎、柔筋止痛為治則，予以芍藥甘草湯柔肝舒筋、緩急止痛，可緩解患者癥狀，發揮一定臨床療效。芍藥甘草湯治療RLS的方法主要包括：①直接運用基礎方加減治療原發性RLS；②基礎方加減治療繼發性RLS；③基礎方加減聯合針刺治療原發性RLS。芍藥甘草湯治療RLS療效確切，但目前的研究多為單中心、小樣本，缺乏多中心、大樣本的臨床研究及統一的療效評價標準。此外，尚缺乏統一的中醫辨病辨證標準、疾病不同階段的治則治法、中藥及非藥物聯合配伍的治療統一標準。

芍藥甘草湯具有解痙鎮痛、抗感染、保肝、雙向性調節等作用，能通過緩解肌肉痙攣、保護多巴胺能神經元等相關機制來達到治療RLS的目的。目前，關于芍藥甘草湯治療RLS具體機制研究的報道相對較少，缺乏基礎實驗研究，探究其分子機制難度較大。因此，在今后的研究中應進行多中心、大樣本的臨床研究，逐步形成RLS治療指南或專家共識，并制定療效評價標準等；也可通過網絡藥理學等方式，通過多成分、多靶點的研究，分析RLS的相關分子機制。