中西醫結合防治胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征研究述評*

王雪寧，田瑞娜，周悅欣，安曉飛

南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一種女性常見的生殖功能障礙和糖脂代謝異常并見的內分泌疾病，其病理機制為下丘腦-垂體-卵巢軸(hypothalamus-pituitary-ovary axis，HPOA)調節功能異常、高雄激素血癥或不同程度的胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和高胰島素血癥(hyperinsulinemia，HI)，主要臨床表現為月經紊亂、排卵異常、高雄激素、肥胖等[1]。近年來，PCOS的發病率也呈升高趨勢，流行病學數據表明，我國育齡期婦女的PCOS發病率約為5.6%[2]。PCOS的發生發展貫穿于女性青春期、育齡期、圍絕經期及絕經后期等各個時期，且代謝相關并發癥也隨年齡增長而增加[2]，對其生活質量有不同程度的影響。

PCOS的病因和發病機制至今尚未完全明確，現有研究表明，IR和HI在PCOS發病機制中發揮著重要作用[3-4]，50%～70%的PCOS患者伴有不同程度的IR[5]。IR是指胰島素作用的肝臟、肌肉和脂肪組織等靶器官對胰島素作用的敏感性降低，不能有效促進外周和內臟組織攝取利用葡萄糖及抑制肝臟葡萄糖輸出，可引起代償性的HI[6]。有證據表明，PCOS患者的IR獨立于體質量指數(body mass index，BMI)而存在，即使對于消瘦型PCOS患者，IR也是糖代謝異常和心血管并發癥的重要危險因素[7]。IR型PCOS是PCOS最常見的臨床亞型，IR與PCOS患者的病情嚴重程度直接相關，臨床上早期診斷并糾正IR對防治該型PCOS有重要意義。

目前，臨床上針對IR型PCOS治療方法有限，近年來，多項研究表明，在西醫規范化治療的基礎上，中醫藥在預防和治療IR型PCOS方面發揮了重要作用且具有獨特優勢。因此，積極探索IR型PCOS的中西醫防治方法具有重要臨床意義，本文將近年來中西醫防治IR型PCOS的研究進展進行綜述。

1 西醫發病機制

IR型PCOS患者的IR主要表現在代謝異常和性激素分泌異常兩個方面。IR通過影響糖脂代謝增加PCOS患者2型糖尿病、高脂血癥、心血管疾病、非酒精性脂肪肝及妊娠期糖尿病等的發生風險[8]；也可導致肥胖，肥胖又反過來加重IR及炎癥反應，并促進雄激素分泌[9-10]。IR和HI通過影響下丘腦功能促使垂體分泌黃體生成素(luteinizing hormone，LH)增多，直接刺激卵巢產生過多雄激素[11]；也可通過減少肝臟性激素結合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)的生成使游離雄激素水平增加[12]；還可通過增加促腎上腺皮質激素敏感性，促進脫氫表雄酮分泌，致腎上腺源性的雄激素增多[13-14]。高雄激素水平抑制卵泡發育[15]，卵巢局部IR影響能量供應，共同導致排卵障礙[16]，竇卵泡、竇前卵泡增多，抗米勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)升高[17-18]，抑制卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)及芳香化酶的作用，進一步影響卵泡生長和成熟[19]。此外，IR型PCOS患者存在低度慢性炎癥狀態，與其抑郁等心理問題有關[20]，IR可使腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細胞介素(interleukin，IL)等水平升高[21-22]，進而加劇卵泡發育障礙和閉鎖，降低排卵率和妊娠率[23]。

2 中醫病因病機

中醫古籍中并沒有關于“多囊卵巢綜合征”和“胰島素抵抗”的明確記載，近代醫家根據其特有臨床表現多將PCOS歸于中醫學“月經后期”“閉經”“不孕”“癥瘕”“崩漏”等范疇，將IR歸于“脾癉”范疇，即消渴的前期狀態，認為IR型PCOS病位在胞宮，與肝脾腎密切相關[24]，治療也多從該三臟入手[25]。

2.1 脾主運化，為后天之本脾為中土，氣血生化之源，是水液代謝的樞紐，主運化水谷精微及水濕。脾失健運，氣血生化乏源，氣虛血少，沖任失養，血海不足，則經水失調；脾失運化，津液輸布失調，陽氣凝滯不達，脾氣無以升降，濕濁壅滯成痰，痰濕積聚則發肥胖，遮隔子宮，氣血不暢，滯而化瘀，經水難以下行。這與醫家基于“脾胰同源”“脾不散精”理論治療IR型PCOS相一致。

2.2 腎主生殖，為先天之本《素問·上古天真論》載曰：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子。”表明月經的產生與腎精腎氣的盛衰直接相關，為從腎論治月經病提供了理論依據。腎氣不足，天癸虧乏，沖脈衰少，則任脈不通。腎陽不足，溫煦乏源，血寒滯而成瘀，腎陰不足，虛熱內生，耗傷津血，血黏滯而成瘀，諸瘀凝滯胞宮則血行不暢，繼而出現月經后期或閉經等癥。同時，腎之氣化失司，津液疏布失常，水液停聚，痰濕內生，久可化熱，濕熱內蘊，形體肥胖。

2.3 肝主藏血，為經血之源基于“女子以肝為先天”的經典理論，肝的藏泄和疏達與女性正常生理及情志密切相關。肝藏血，肝血不足則經水乏源。肝體不足則肝用不能，肝失疏泄，氣機失調，情志不暢。《濟陰綱目》中也提出：“女性多氣多郁，氣多則為火，郁多則血滯，故經脈不行，諸病交作，生育之道遂阻矣”，可見情志不暢又加重肝郁血瘀，郁久化熱致肝火亢盛，進而導致月事不調，甚則不孕。

由此可見，IR型PCOS的病機主要以肝、脾、腎三臟虛損為本，氣郁、痰濕、血瘀、內熱等病理產物為標，屬本虛標實之證[26-27]。疾病過程中多個臟腑功能失調可同時或先后出現，多種病理產物也可相兼出現，因病變程度及偏重不同，IR型PCOS臨床表現形式更加多樣，患者體質也多兼夾[28]。

3 治療

3.1 西醫治療IR型PCOS的西醫治療主要包括針對代謝及生殖功能異常的干預，具有起效快、療效顯著等優點。治療方法多在生活方式干預的基礎上加用雙胍類[29]、噻唑烷二酮類藥物，增加胰島素敏感性，或聯合雌孕激素制劑對癥治療[30]。近年來研究顯示，對于二甲雙胍治療后效果不佳，尤其是伴有糖尿病、糖耐量異常或肥胖的患者，可考慮在二甲雙胍治療的基礎上加用或改用胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide，GLP)-1受體激動劑(receptor agonist，RA)[31]，如利拉魯肽等，以減輕體質量、改善IR、降低雄激素水平，進而促進卵巢功能恢復[32]。若生活方式干預和藥物聯合治療后仍不能有效控制體質量，減輕相關并發癥，可考慮代謝手術治療[1]。月經不規則是PCOS患者的共同問題，調整月經周期常使用孕激素、短效口服避孕藥或雌孕激素制劑，對于伴有高雄激素血癥的患者，短效口服避孕藥為首選，但雌孕激素制劑具有一定不良反應，并可能對代謝、心血管系統產生不良影響[33]；對于有生育要求的不孕患者，可使用氯米芬、來曲唑等促排卵治療，但會增加卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)的發生風險，需要密切監測。此外，由于病因尚不清楚，西醫治療IR型PCOS仍處于對癥治療階段，PCOS臨床表現的高度異質性使臨床診治難度增加。

3.2 中醫治療

3.2.1 健脾為本，佐以利濕化痰“諸濕腫滿，皆屬于脾”，脾喜燥惡濕，脾虛則濕盛，日久化熱，濕熱互結，煉液成痰，痰之化無不在脾，脾土失守，濕土之氣下陷，脾精不榮，無以化生營血以為經水，故臨床多表現為月經后期甚或閉經，常使用完帶湯健脾化濕。李小華等[34]應用完帶湯治療脾虛濕盛型PCOS，重用山藥、白術健脾祛濕，在降低BMI，下調LH、LH/FSH、睪酮(testosterone，T)水平，縮短月經周期以及改善痤瘡、多毛等臨床癥狀方面取得良好療效。施曉玲[35]采用自身前后對照法研究發現，運用補腎健脾利濕方治療肥胖型PCOS，治療后患者體質量指數下降，卵巢體積縮小，優勢卵泡增多，月經周期恢復正常。鄭小敏等[36]基于“肥盛女人無子者”的學術思想，研究發現，蒼附導痰湯既能降低IR型PCOS患者的體質量，改善IR，又能提高排卵率，促進正常月經的恢復，為中醫從脾治療IR型 PCOS 提供了科學依據。

3.2.2 補腎為根，佐以活血化瘀“腎者，原氣之所系也”“元氣即虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而疾。”腎為封藏之本，腎不封藏，腎虛則天癸竭，沖任不能相資，任脈不通，滯于胞脈而成瘀，致經水后期。國醫大師夏桂成提出，PCOS的根本病機為“腎陰不足，癸水虧乏”，日久則“陰損及陽，痰濁蘊阻”，治療時以滋養腎陰癸水為基礎，維持陰陽消長的動態平衡[37]。朱丹溪在《局方發揮》中寫道：“自氣成積，自積成痰，痰夾瘀血，遂成窠囊。”腎虛、痰瘀并見者，治療以補腎活血為主，佐以化痰。牛靜云等[38]研究發現，補腎活血法治療IR型PCOS可減輕患者體質量，并改善黑棘皮癥、多毛等癥狀。痰之本無不在腎，痰濕阻滯腎絡，以致腎氣虧虛，治療時以補腎健脾化痰為主。陸葳等[39]發現，PCOS伴IR的青春期患者經過補腎化痰法治療后，胰島素抵抗指數、空腹胰島素、空腹血漿葡萄糖、BMI、總膽固醇(total cholesterol，TC)等指標及性激素水平較前好轉，月經周期趨于正常。馮麗等[40]以健脾補腎化痰法為治療大法，以蒼附導痰湯、五子衍宗丸為基礎方進行序貫治療IR型PCOS，治療6個月后，患者胰島素敏感性增加，卵巢體積較前縮小，基礎體溫雙相率提高，顯效率達91.89%。

3.2.3 疏肝為用，佐以理氣清熱“調治之道，自當疏肝和氣，為治血之本”，女子以肝為先天，故臨床常以調肝助行血。李光榮教授認為，情志不遂為IR型PCOS患者發病的重要誘因，肝郁氣滯貫穿始終，臨床診治中當以疏肝為先，調暢情志[41]。祝諶予提出“腎為根，肝為樞，通為用”的學術思想，認為PCOS的發生發展與肝腎密切相關[42]。經前1周，患者肝氣郁滯，郁而不暢，氣滯血瘀，則百病由生，此時疏肝解郁、理氣活血，既可調暢氣機，改善卵巢局部血液循環，又可恢復胰島素敏感性，從而改善排卵障礙。肝為腎子，腎陰不足，肝失濡養，則肝氣不疏，脾為后天之本，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾，治肝當兼顧補益脾腎。《素問·寶命全形論》亦載：“土得木而達”，木能疏土，脾土調則肝木暢。若情志失調，氣機不暢，氣滯則肝郁，木郁則土壅，脾土失用，則生痰濕瘀熱，凝滯胞宮胞脈，經時則不下。劉清泉認為，“肝脾不調，氣滯血瘀”是IR型PCOS的重要發病機制，故常用調肝理脾、活血化瘀的方法治療IR型PCOS伴肥胖患者[43]。張昕等[44]使用疏肝健脾、清熱化痰之法進行治療，在改善患者空腹胰島素、BMI、LH、FSH、T、卵巢體積、優勢卵泡數和排卵率等指標方面療效較好。

3.3 中西醫結合治療中醫主張“整體觀念”和“辨證論治”。“中西醫結合、中西藥并用”使得中醫和西醫兩種醫學模式優勢互補。李雪嬌等[45]發現，中醫健脾化痰法聯合二甲雙胍可改善IR型PCOS患者胰島素抵抗指數、空腹血漿葡萄糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇等指標，療效優于單用二甲雙胍，并且還可有效調節患者血清瘦素、內脂素、抵抗素及TNF-α的水平，同時可改善IR型PCOS患者月經不規律、月經量少、體重增加和乏力倦怠等臨床癥狀。楊海東等[46]研究發現，在氯米芬的基礎上加用補腎活血方藥可以降低IL-1α、IL-6、IL-8、IL-17和TNF-α等炎癥因子水平，改善低度慢性炎癥狀態，繼而減輕IR程度。元奎昌等[47]使用補腎固沖湯聯合氯米芬治療IR型PCOS，結果顯示，中西醫結合治療時胰島素抵抗指數下降明顯，OHSS等不良反應減少，妊娠結果更優。此外，IR型PCOS常伴有體型改變，遠期并發癥較多，易伴發心理問題和情緒障礙[48-49]。熊繁等[50]研究發現，補腎疏肝活血法在降低IR型PCOS患者的空腹血漿葡萄糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數及T水平方面，時效與二甲雙胍相同，且可緩解焦慮抑郁情緒。陳娟等[51]在西醫治療的基礎上加用丹梔逍遙丸疏肝清熱，方中柴胡疏肝解郁、條達肝氣，芍藥益陰柔肝，茯苓健脾益氣，可有效降低PCOS患者空腹及餐后胰島素水平，并能減輕急躁易怒、胸脅脹滿、頭痛耳鳴等癥狀。

3.4 中醫特色外治法近年來研究表明，某些中醫特色外治法在治療IR型PCOS時療效確切，如針灸、穴位埋線、艾灸等[52]。虞莉青等[53]采用隨機對照法研究發現，電針治療腎虛痰濕型PCOS伴IR的有效率為67.7%，可降低患者胰島素抵抗指數、T、TG、低密度脂蛋白膽固醇等的水平。有研究表明，針藥聯合治療在提高胰島素敏感性、降低體重、改善糖脂代謝、提高排卵率和妊娠率上方面療效顯著[54-56]。單用穴位埋線可降低肥胖型PCOS患者的BMI，降低T、LH水平[57]。采用穴位埋線聯合雷火灸治療IR型PCOS，患者的空腹血漿葡萄糖、胰島素抵抗指數、LH/FSH、AMH異常等的改善率均優于單純西醫基礎治療組[58]。

4 預防

IR型PCOS可能貫穿女性不同的年齡階段，其并發癥會嚴重影響患者健康，所以早期預防非常必要。《素問·四氣調神大論》有云：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。”提出了中醫“治未病”的養生防病原則。一，未病先防，注重早期預防。《丹溪心法》載：“與其救療于有疾之后，不若攝養于無疾之先”。依據中醫“體質可調論”[59]，體質相對穩定卻又動態可變，在未病時干預病理體質，可以預防體質相關疾病的發生。IR型PCOS患者體質類型多兼夾，以痰濕質、氣郁質、濕熱質為主[28]，體質與臨床特征有一定聯系，通過體質調理可改善IR型PCOS患者的臨床癥狀及代謝指標。臨床實踐中以“食飲有節，起居有常，不妄做勞”為基礎，根據體質分型及各時期致使IR型PCOS發病的不同危險因素進行初篩，對篩選出的高危人群進行早期干預[60]，配合中藥、針灸治療改善病理體質，控制體重并減輕IR，以期預防或延緩IR型PCOS的發生。二，已病防變，注重整體調控。《醫學源流論》云：“病之始生，淺則易治，久而深入，則難治”。對于已確診IR型PCOS的患者，治療方案不能僅限于解決當前的月經和生育問題，還應有益于遠期并發癥的預防，制定中西醫結合治療方案，建立一套完整的長期健康管理策略[61]。應重視生活方式干預[62-63]，包括飲食、運動和行為干預，定期監測體重、血壓、血糖、血脂等與并發癥密切相關的生理指標，并結合具體癥狀辨證施治，制定個體化治療方案，充分發揮中西醫結合防治優勢，提高患者的生活質量。

5 結語

PCOS為臨床婦科常見病但具有異質性，確切機制尚未完全闡明，其中IR是IR型PCOS主要的臨床特征和病理機制，與PCOS的發生發展密切相關，對糖脂代謝異常相關疾病的發病也有深遠影響。目前，西醫對IR型PCOS的治療主要包括生活方式干預和雙胍類、噻唑烷二酮類和GLP-1RA等藥物的早期應用，上述藥物雖然對改善IR相關的代謝異常有一定的臨床療效，但存在胃腸道反應、水腫等不良反應，長期使用容易導致繼發性失效，尤其對IR型PCOS患者的月經異常及排卵障礙的治療作用有限。所以，深入探討IR型PCOS的發病機制并尋找新的干預手段，是婦科內分泌領域的重要問題。近年來，中醫藥治療PCOS取得顯著臨床療效。中醫認為，IR型PCOS的基本病機為肝、脾、腎三臟的功能失調，與氣郁、痰濕、血瘀和內熱等病理產物相關，多為標本同病。中醫治療IR型PCOS主要在辨證論治的基礎上采取個體化治療，以健脾補腎疏肝為本，兼以理氣化痰、利濕清熱、活血化瘀的標本同治。研究發現，在西醫規范化治療的基礎上加用中醫藥治療，可改善IR型PCOS患者的IR、調節糖脂代謝紊亂、改善月經異常及排卵障礙。目前，存在的問題是：①西藥雖然對改善IR相關的代謝異常和降低體質量方面有一定的臨床療效，但存在胃腸道反應和水腫等不良反應，長期使用容易導致繼發性失效，尤其對月經異常及排卵障礙的治療作用有限；②中醫領域缺乏多中心大樣本、隨機對照的循證醫學臨床研究，仍未形成規范化的治療方案，一定程度上限制了中醫藥優勢的發揮。今后，應深入探討IR型PCOS的發病機制并尋找新的干預手段，為進一步防治IR型PCOS提供個體化、療效確切的中西醫結合綜合治療方案。