中醫藥治療腫瘤相關性抑郁機制研究*

馬楠楠，楊金偉，屈重陽，易丹，張瑩

1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381； 2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381

腫瘤相關性抑郁(cancer related depression，CRD)是腫瘤的并發癥之一，主要表現為情緒低落、興趣喪失、失眠或睡眠過多、疲乏感、自責或有內疚感、反復出現自殺意念或行為等[1-2]。相關研究表明，國內外CRD的發病率不同，國內發病率約為47%[3]，國外發病率約為17%[4]。抑郁與腫瘤的發生發展及預后相關，CRD患者的無病生存期較短，復發風險較高，預后較差[5]。西醫治療CRD主要藥物有三環類抗抑郁藥(如阿米替林、地昔帕明等)和選擇性5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再攝取抑制劑(如氟西汀、文拉法辛等)[6]，單純西藥治療雖然有一定的效果，但存在胃腸道反應重、多汗、頭暈等不良反應，且停藥后易復發，嚴重影響患者的生活質量[7-8]。因此，迫切需要安全有效的藥物進行治療。

中醫認為，CRD屬于中醫“郁證”范疇[9]，可分為初期、中期、晚期。初期病位在肝，病機為氣機郁滯；中期多涉及脾胃肝膽，氣機不暢，久而脾胃虛弱，虛實夾雜；晚期涉及五臟，臟腑氣血陰陽俱虛[10]，其主要的證型分為肝郁脾虛證、心虛膽怯證、肝腎虧虛證、氣滯血瘀證、痰火擾心證等[11]。近年來，中醫藥治療CRD的研究不斷深入，且臨床療效顯著、安全性高，作用機制廣泛[12]。本文就中醫藥干預CRD作用機制進行歸納總結，以期為相關基礎研究及臨床實踐提供借鑒。

1 調節下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)功能

HPA軸是神經內分泌系統的重要組成部分，具有雙向調節的作用[13]。下丘腦室旁核分泌的促腎上腺皮質激素釋放激素 (corticotropin releasing hormone，CRH)可以促進垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)。腎上腺皮質在ACTH的作用下合成糖皮質激素，主要為皮質醇(cortisol，CORT)。糖皮質激素對下丘腦和垂體具有負反饋的調節作用(分別抑制CRH和ACTH的合成與分泌)[14]。研究表明，HPA軸亢進與CRD的發生發展密切相關[15-16]。一方面，抑郁異常激活HPA軸，異常增高的CRH刺激垂體釋放ACTH，進而促進腎上腺異常釋放CORT，CORT增多誘導肝臟中的色氨酸吡咯化酶降解血漿中的色氨酸，從而導致中樞的色氨酸不足，引起神經系統的異常，進一步導致抑郁的發生；另一方面，HPA軸的異常激活導致海馬神經的失調[17]，海馬是HPA軸應激反應的高位調節中樞，含有大量的CORT受體，敏感且易受損，其功能的改變與許多疾病相關，其中包括抑郁癥的發生[18]。HPA軸異常激活導致海馬神經的失調，可能是由于抑郁癥患者中血清和糖皮質激素誘導激酶1(serum and glucocorticoid-regulated kinase 1，SGK1)的過度表達導致高CORT血癥。高皮質醇血癥會導致海馬神經毒性和萎縮，海馬損傷后失去對HPA軸的負反饋調節，從而加重HPA軸的紊亂，CORT增多，抑郁加重[19]。此外，海馬結構和功能的改變導致腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)及神經生長因子(nerve growth factor，NGF)表達水平的下降，亦是抑郁發生的主要原因之一。BDNF和NGF不僅能促進神經元的發育、成熟，而且對神經系統的損傷有修復作用。大腦海馬結構和功能的改變導致BDNF及NGF表達水平下降，加速神經元的損傷甚至凋亡，進而產生抑郁[20-21]。因此，調節HPA軸的亢進，保護海馬結構及功能，提高BDNF及NGF的含量水平，可改善抑郁的癥狀。

聶文祎等[22]對柴胡加龍骨牡蠣湯治療CRD的有效性與安全性進行評價，結果發現，柴胡加龍骨牡蠣湯治療CRD療效顯著，并且能減輕不良反應。實驗研究證明，柴胡加龍骨牡蠣湯治療郁證的作用機制是通過減輕大鼠海馬的神經元損傷、萎縮，增加海馬神經元的數目，提高海馬BDNF的表達，加強海馬神經元的修復和再生，從而發揮保護海馬神經元，維持HPA軸正常功能的作用[20-21]。另有研究發現，與鹽酸氟西汀分散片相比，疏肝和胃湯在治療CRD方面療效顯著，不良反應小，其原因可能與增加患者血清BDNF含量，恢復海馬功能，調節HPA的功能有關[23]。

2 提高單胺類神經遞質水平

單胺類神經遞質是中樞神經的一類神經遞質，由5-HT、多巴胺(dopamine，DA)、去甲腎上腺素(noradrenalin，NE)等組成。相關研究表明，NE、DA、5-HT等中樞單胺類神經遞質的減少是抑郁發生的機制之一[24-25]。5-HT是一種主要存在于大腦皮層質及神經突觸的抑制性神經遞質，在調節情緒方面發揮至關重要的作用[26]。其中，色氨酸是5-HT的前體，研究表明，抑郁癥與色氨酸代謝變化有關[27]。色氨酸被色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)代謝為5-羥基-色氨酸，通過脫羧酶導致5-HT的合成[28]。一方面，抑郁患者中存在的色氨酸羥化酶-2缺失及突變，導致5-HT合成限速酶在體外將色氨酸轉化為5-羥基色氨酸的能力缺失，致使5-HT的合成減少；另一方面，抑郁患者在促炎因子的作用下，激活吲哚胺2，3-雙加氧酶(indoleamine2，3-dioxygenase，IDO)后，通過級聯反應，抑制色氨酸合成5-HT，最終導致抑郁的發生[29-31]。此外，HPA軸的功能亢進導致糖皮質激素升高，進而導致中樞色氨酸不足及5-HT合成低下[32]。NE主要存在于藍斑的神經元內，DA是NE的前體，可與突觸后膜α受體相結合，使交感神經興奮。另外，5-HT、NE是抗抑郁效應過程中的信號啟動因子，能激發細胞內第二信使環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)介導的信號級聯反應，調節細胞內cAMP反應元件結合蛋白、BDNF等下游基因的表達，發揮抗抑郁效應。因此，其含量下降導致抑郁的發生[33]。三者可相互影響，DA可抑制藍斑釋放NE，而NE分別通過刺激α-1和α-2受體對腹側被蓋區的DA釋放有興奮和抑制作用。NE和DA分別通過α-1和D-2受體刺激5-TH的釋放[34]。因此，通過中醫藥激活相應的受體，提高神經遞質的水平，進而發生級聯反應而緩解抑郁。

2015年，腫瘤相關抑郁狀態中醫診療專家共識提出，針對肝郁脾虛引起的腫瘤相關性抑郁可采用逍遙散加減進行治療，諸藥相合，起到疏肝健脾的功效[1]。孫士玲等[35]觀察逍遙散加味對乳腺癌術后化療患者抑郁癥的影響發現，治療2周后，逍遙散組5-HT、NE、DA含量高于化療組，研究表明，逍遙散加味可能通過提高5-HT、NE、DA的水平改善抑郁癥狀；劉展等[36]觀察加味逍遙丸聯合氟西汀在宮頸癌術后抑郁癥患者中的治療效果，隨機將100例患者分為加味逍遙丸聯合氟西汀組與氟西汀單藥組，結果發現，前者血清BDNF、DA和5-HT水平均明顯高于后者，炎性細胞因子低于后者。

3 調節細胞因子水平

研究表明，血管生成相關因子，如血清胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及炎性因子等細胞因子與CRD相關。IGF-1、VEGF及炎性細胞因子的升高導致抑郁的發生。

3.1 調節血管生成的相關因子水平

3.1.1 下調IGF-1水平IGF-1是肝臟中產生的內分泌激素和機體內重要的促血管生成細胞因子之一，其與惡性腫瘤的發生發展及抑郁等相關[37]。抑郁的形成與血清IGF-1的升高相關[37]。IGF-1具有神經的可塑性，生長激素(growth hormone，GH)可以調節IGF的水平，IGF可以負反饋作用于GH，從而形成GH軸。IGF-1可以通過GH軸調節的相關途徑影響惡性腫瘤患者的情緒[37]。抑郁的不良情緒會增強CORT對IGF-1活性的抑制，從而導致IGF-1代償性的增高，加重抑郁[38]。

陶飛寶等[39]隨機將70例乳腺癌伴抑郁的患者分為治療組和對照組，治療組予中藥開郁解毒法治療，對照組予氟哌噻噸美利曲辛片治療。治療后，兩組漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評分、IGF-1水平較治療前均下降，治療組下降更明顯。結果表明，開郁解毒法可通過下調IGF-1的水平治療乳腺癌術后抑郁的狀態。康娜等[40]觀察加味逍遙顆粒對CRD患者IGF-1的影響，結果顯示，治療后IGF-1水平較治療前顯著下降。結果表明，CRD的改善可能與加味逍遙顆粒導致IGF-1的含量下降相關。

3.1.2 下調VEGF水平VEGF廣泛表達于中央及外周神經系統，具有保護神經元的功能，其升高與抑郁癥的發生發展密切相關。VEGF rs2010963可增加重度抑郁發病風險；同時，VEGF升高也可加速腫瘤進展，進而導致抑郁的加重。此外，抑郁癥可能損傷海馬神經元，VEGF反應性升高可以保護神經元，減輕抑郁[41-42]。心理應激屬于中醫“郁證”的范疇，因此，通過中醫藥下調VEGF水平可緩解抑郁的發生。

湯佳崯[43]研究發現，治療6個月后，治療組(西醫治療聯合三黃煎劑)VEGF水平較對照組(單純西醫治療)顯著下降，表明三黃煎劑通過降低VEGF因子水平減輕抑郁的不良情緒。相對于其他中醫藥抗CRD的機制研究，關于此方面的機制研究相對不足，有待今后進一步深入挖掘與探究。

3.2 下調炎性細胞因子研究表明，炎性細胞因子的增加會促進抑郁的發展[44]，腫瘤患者炎性細胞因子分為前炎性細胞因子和抗感染性細胞因子。前炎性細胞因子如白細胞介素 (interleukin，IL)-1、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等的升高；抗感染細胞因子，如IL-10的降低與抑郁癥的發生發展有重要聯系。過度表達的前炎性細胞因子通過刺激IDO活性將色氨酸轉化為犬尿氨酸(kynurenine，KYN)。在小膠質細胞中，KYN進一步產生具有神經毒性的喹啉酸，BDNF表達減少，進而產生抑郁[45-48]。此外，前炎性細胞因子激活HPA軸功能，增加CORT水平，進而導致抑郁[49]。研究發現，抑郁癥與抗感染細胞因子下降有關。抗感染細胞因子能抑制HPA軸的亢進及糖皮質激素的升高，調整絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase，MAPK)信號通路，與單胺類神經遞質相互作用，增強5-HT的功能，這些在抑郁癥的發病中具有重要作用[50]。

修麗娟等[51]觀察白龍解郁顆粒對消化道腫瘤并發抑郁癥患者血清IL-6、IL-8水平的影響，結果顯示，治療4周后，中藥組的抑郁自評量表(selfrating depression scale，SDS)評分、HAMD評分、IL-8水平均低于安慰劑組(P<0.05)，表明白龍解郁顆粒治療CRD的機制可能與下調血清IL-8水平有關。此外，實驗研究表明，消痰解郁方可能是通過下調血清TNF-α、IL-6水平，實現對慢性應激荷瘤大鼠抗抑郁的作用[52]。

4 調節免疫系統

細胞免疫是腫瘤中主要的防御性免疫機制[53]。CD3+水平升高，代表集體免疫功能增強。CD4+與CD8+相互影響、相互制約，維持機體內免疫系統的平衡狀態，當CD4+/CD8+細胞水平上升時，提示免疫功能提高。自然殺傷細胞(natural killer cell，NK cell)可以殺傷腫瘤細胞，增強免疫功能[54]。研究表明，CRD與CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平降低，CD8+細胞升高相關[55]，并且抑郁嚴重程度與細胞免疫功能呈負相關。其機制主要為抑郁持續激活HPA軸，CORH增多以抑制免疫系統[56]。而且，抑郁引起的炎癥亦可抑制免疫系統[57]。除此之外，抑郁患者進食不佳，影響營養的吸收，使患者的免疫功能下降[53]。研究發現，中藥可通過提高CD4+、降低CD8+水平、提高NK細胞的活性來增強機體的免疫功能，提高治療效果。

熊偉等[58]采用甘麥大棗湯加減聯合西醫常規療法治療惡性腫瘤抑郁，隨機分成對照組和觀察組，對照組予化療，觀察組在化療基礎上予甘麥大棗湯加減治療，治療2周后，觀察組SDS、HAMD評分、NK細胞及CD4+水平高于對照組，提示甘麥大棗湯可通過提高機體的免疫功能治療CRD。孟闊等[59]亦同意上述觀點。王海明等[60]采用隨機平行對照法研究逍遙散治療乳腺癌術后患者抑郁狀態，結果表明，逍遙散可通過提高NK細胞及T細胞水平改善CRD。

5 結語

綜上所述，中醫藥在治療CRD方面療效顯著，其可以通過抑制HPA軸亢進、提高單胺類神經遞質的水平、調節細胞因子、提高免疫功能等發揮抗CRD的作用。目前研究存在以下不足：①中醫藥治療CRD的研究主要集中于中藥復方，對單味中藥及有效成分研究較少；②納入文獻樣本量少，缺乏多中心、大樣本、雙盲的隨機對照研究，并且大多數研究為中西醫結合治療，缺乏中藥單藥治療CRD的相關研究；③作用機制研究中同一中藥復方的基礎研究與臨床研究不能緊密聯系；④多數研究集中于中醫藥治療CRD的療效，缺乏毒理作用的研究，無法進一步闡明其安全性；⑤中醫藥與現代科學技術的結合力度小，缺乏中藥復方有效成分其靶點的研究；⑥中醫藥研究集中于治療CRD，對如何有效預防CRD及何時進行干預仍有待進一步研究。今后，應將基礎研究與大樣本、多中心、雙盲的臨床研究相結合，進一步證實其作用機制；與此同時，將中醫藥與現代科學技術相結合，實現精準化防治結合。