基于數(shù)據(jù)挖掘分析常克教授治療過(guò)敏性紫癜的用藥規(guī)律

嚴(yán)方利，童 敏，張豐華*，孫香娟

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072)

過(guò)敏性紫癜是兒科免疫性疾病之一，病因尚未明確，該病發(fā)病特征為反復(fù)出現(xiàn)皮膚紫癜，可并見(jiàn)關(guān)節(jié)腫痛、腹痛、便血、血尿、蛋白尿，西醫(yī)治療以抗生素、維生素、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主要手段[1]。中醫(yī)古籍并無(wú)“過(guò)敏性紫癜”這一病名，根據(jù)其臨床癥狀可將其歸屬于“血證”“紫癜風(fēng)”“肌衄”“發(fā)斑”“斑毒”等范疇。臨床醫(yī)家對(duì)過(guò)敏性紫癜的辨證論治各有心得，但多是一家之言，未形成統(tǒng)一共識(shí)。?？私淌跒樗拇ㄊ∶嗅t(yī)，國(guó)家中醫(yī)藥管理局首批全國(guó)優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才，長(zhǎng)期從事中醫(yī)兒科臨床診療工作，在治療小兒過(guò)敏性紫癜方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，并提出了新的治療思路。

本研究收集、整理?？私淌谥委熯^(guò)敏性紫癜的處方，借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)軟件的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，以數(shù)據(jù)挖掘和分析計(jì)算所確定的組方為基礎(chǔ)，結(jié)合臨床跟師所見(jiàn)所聞對(duì)常教授治療過(guò)敏性紫癜的用藥規(guī)律進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源

1.2 分析軟件

中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)軟件由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研發(fā)，本研究通過(guò)該軟件對(duì)錄入的病案進(jìn)行系統(tǒng)分析總結(jié)，以獲取常教授的臨證經(jīng)驗(yàn)。

1.3 處方錄入與核對(duì)

由專(zhuān)人將篩選出的方劑錄入到中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)軟件，完成錄入后再由另外一人審核以保證數(shù)據(jù)源的準(zhǔn)確性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選擇中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)“平臺(tái)管理系統(tǒng)”中的“方劑管理”模塊，將患者證型、藥物及劑量逐一錄入，建立過(guò)敏性紫癜方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，然后通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)中的“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，包括頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律、提取組合、網(wǎng)絡(luò)化展示律和新方分析等。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次及氣味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

在219首治療過(guò)敏性紫癜的方劑中，共有262味藥物。通過(guò)“頻次統(tǒng)計(jì)”得到治療過(guò)敏性紫癜方劑中頻率在40次及以上藥物18味，其中頻次最高的藥物為黃芩、茯苓，頻數(shù)均為76次。對(duì)262味藥物的氣味及歸經(jīng)頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，氣味以寒為主，五味以苦、甘為主，歸經(jīng)以肺、胃、肝為主。具體見(jiàn)表1及表2。

表1 過(guò)敏性紫癜方劑中頻率在40次及以上藥物

表2 過(guò)敏性紫癜方劑中藥物氣味歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的治療過(guò)敏性紫癜常用藥對(duì)

采用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法，將支持度設(shè)置為“35”、置信度設(shè)置為0.6，得到常用藥對(duì)22個(gè)(表3)；同時(shí)得到支持度為35時(shí)的治療小兒過(guò)敏性紫癜方劑藥物組合關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖(圖1)。通過(guò)應(yīng)用方劑“規(guī)則分析”，分析處方中藥物組合頻次≥27次的用藥規(guī)則，按照關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度從大到小的順序進(jìn)行排序，列舉置信度>95%的關(guān)聯(lián)規(guī)則38條，見(jiàn)表4。

2.3 潛在藥對(duì)及新方

根據(jù)方劑的數(shù)量設(shè)置相關(guān)度為6、懲罰度為2，通過(guò)軟件集成的熵層次聚類(lèi)算法提取相關(guān)組合，挖掘得到能夠配伍治療過(guò)敏性紫癜的潛在藥對(duì)和新處方，其中潛在藥對(duì)13個(gè)，新處方13個(gè)，見(jiàn)表5。

表3 過(guò)敏性紫癜常用藥對(duì)

圖1 藥物組合關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

過(guò)敏性紫癜逐漸成為兒科的臨床常見(jiàn)病，然古籍中并無(wú)統(tǒng)一病名，歷代醫(yī)家對(duì)其病因病機(jī)治則治法各有見(jiàn)解?，F(xiàn)“過(guò)敏性紫癜”之名亦由現(xiàn)代醫(yī)學(xué)而來(lái)，辨證多以先天稟賦不足，加之風(fēng)熱外邪引動(dòng)，遷延不愈而傷及脾腎臟腑，瘀血貫穿始終，故治療多以清熱祛風(fēng)除外邪，滋腎養(yǎng)陰補(bǔ)先天，涼血活血祛瘀血[2]。常教授通過(guò)臨床觀察，結(jié)合四川地形及氣候多濕邪的特點(diǎn)，認(rèn)為兒童過(guò)敏性紫癜“病起中原(脾胃)，火燎八方(臟腑經(jīng)絡(luò)、上中下三焦、衛(wèi)氣營(yíng)血、皮膚腠理、四肢百骸、七沖九竅、膏肓募原等)”[3]，正如《時(shí)病論》所言：“蓋溫?zé)嶂?，滯于?yáng)明，發(fā)于肌肉而成斑?！敝委煈?yīng)以清脾胃濕熱為主；然而過(guò)敏性紫癜每因外感、勞累引發(fā)，久病累及腎損，治療也應(yīng)分期論治。

表4 置信度>95%的關(guān)聯(lián)規(guī)則38條

表5 治療小兒過(guò)敏性紫癜潛在藥對(duì)、潛在新處方

3.1 治療過(guò)敏性紫癜的用藥特點(diǎn)

本研究借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺(tái)(V2.5)軟件對(duì)處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)頻次較高的藥物性味以苦寒為主，并添甘味而顯補(bǔ)益之效。因小兒為“純陽(yáng)之體”，邪氣易從陽(yáng)化熱，發(fā)病以熱為多；又“壯火食氣”“壯火散氣”，故配用甘溫益氣，歸經(jīng)以太陰陽(yáng)明為主。

3.2 治療過(guò)敏性紫癜的核心藥物

通過(guò)軟件統(tǒng)計(jì)得出治療過(guò)敏性紫癜的常用藥對(duì)，分析得出常教授治療過(guò)敏性紫癜的三大核心藥物群組：藿香、生石膏、甘草、防風(fēng)、梔子；黃芩、蒲公英、金銀花、連翹；熟地、山藥、山茱萸、澤瀉、茯苓、牡丹皮。這體現(xiàn)了常教授對(duì)過(guò)敏性紫癜因濕熱郁于脾胃、治應(yīng)審慎分期，“以清為主，補(bǔ)不宜早”的思想。

疾病初發(fā)之時(shí)為脾胃濕熱閉郁而無(wú)出路，入血?jiǎng)友l(fā)為肌膚斑疹，首應(yīng)祛除濕熱病因，恢復(fù)脾胃生理功能。以梔子苦寒直瀉脾胃及三焦伏火，石膏辛甘大寒直清肺胃之火，兩者合力效彰，直指病所，瀉火力強(qiáng)，火無(wú)遁形。防風(fēng)辛甘而溫，一藥三用：一是辛能行能散，利除濕邪；二是“火郁發(fā)之”，用防風(fēng)發(fā)散閉郁之火邪，予邪出路；三是微溫而不燥，發(fā)散火邪不致成燎原之勢(shì)，與寒涼同用無(wú)冰伏邪氣、涼遏陽(yáng)氣之虞?！侗静菡x》言藿香“芳香而不嫌其猛烈，溫煦而不偏于燥烈”，用其化濕醒脾，復(fù)其運(yùn)化之力，暢其升降之機(jī)；四藥上下并清而以中焦為主，清泄又寓發(fā)散消閉郁之機(jī)。急性期后臨床癥狀緩解，每易因感受外邪而誘發(fā)，蓋為“外邪不解而熱郁于經(jīng)”，太陰風(fēng)熱與陽(yáng)明濕熱相合為病，故加用連翹、金銀花兩味輕宣透邪之品，祛除太陰風(fēng)熱之邪，且有透營(yíng)轉(zhuǎn)氣之用，添用黃芩清上焦之熱，蒲公英消肺胃伏火，四藥合力清解熱毒，截?cái)嗖〕谭肋M(jìn)一步傳變；迨及疾病后期，斑疹已消，且無(wú)血尿蛋白尿之傷，但因熱邪久稽，耗損腎陰，即用錢(qián)仲陽(yáng)之六味地黃丸，平補(bǔ)腎中氣陰，益其先天之本，助其生生之力。

3.3 新方淺析

本研究根據(jù)熵層次聚類(lèi)方法，基于核心關(guān)聯(lián)中藥總結(jié)出13個(gè)新方，處方1、2、3、5、6、8者為針對(duì)紫癜慢性病程出現(xiàn)其他兼病、并病的隨證加減方。新方中4、7、11、12、13則體現(xiàn)了常教授臨證治療過(guò)敏性紫癜的一些新思路。

3.3.1 濕邪為患，善用風(fēng)藥 川渝兩地，濕氣氤氳，小兒本肺脾不足又喜甘甜黏滑之物，濕邪或從皮毛而入，或從飲食而入，合于肺脾，體質(zhì)多濕；過(guò)敏性紫癜雖以濕熱為因，多有急性期后熱象已輕而濕象偏盛者，臨床緩解期的患兒每因上呼吸道感染或過(guò)敏性鼻炎急性發(fā)作而誘發(fā)，也是濕性纏綿難愈。濕邪每易困阻氣機(jī)，脾喜燥惡濕，濕邪困遏脾氣則脾之運(yùn)化不及，升清不利；肺為嬌臟，屬清虛之性，濕邪內(nèi)留則肺氣輕宣肅降之氣機(jī)。驅(qū)邪以扶正，是為“正氣存內(nèi)，邪不可干”也。

常教授臨證治濕，善用溫而不燥之風(fēng)藥，以其辛香走竄、味薄質(zhì)輕，又多歸于肺脾兩經(jīng)，可燥濕運(yùn)脾助脾之健運(yùn)升陽(yáng)，暢達(dá)肺氣而強(qiáng)衛(wèi)固表，走而不守助氣血流行，如是肺之通調(diào)水道、脾之運(yùn)化水濕得力，而氣血流通順暢，濕邪自無(wú)留駐之理。且現(xiàn)代藥理研究也表明，多數(shù)風(fēng)藥具有改善微循環(huán)、減輕血液黏滯、抗炎、抗凝、抗血栓形成等作用[4]。

3.3.2 濕熱亦在手陽(yáng)明大腸 過(guò)敏性紫癜之濕熱邪氣主困于中焦脾胃，然手足陽(yáng)明經(jīng)氣流行，且胃與大腸，均為食飲之通道，胃腸相連，邪氣相通，脾胃之濕熱亦波及大腸。目前研究?jī)A向于認(rèn)為過(guò)敏性紫癜是由IgA介導(dǎo)的免疫反應(yīng)性疾病[5]，有研究表明腸道是人體最大的吸收器官和免疫器官[6]，腸道中存在著大量的腸道菌群，可刺激宿主免疫細(xì)胞增強(qiáng)宿主免疫功能，參與腸黏膜免疫系統(tǒng)的調(diào)控，因此常教授在治療過(guò)敏性紫癜時(shí)亦不忘清利手陽(yáng)明大腸之濕熱。

新方12脫胎于經(jīng)方葛根黃芩黃連湯，以葛根解肌去表未盡之邪，能升清復(fù)脾上升之機(jī)，性涼且潤(rùn)亦可清腸熱而不傷正；黃連苦寒，清腸中積熱，且厚腸胃而止瀉利，正如《藥性賦》所言“寬中下氣，枳殼緩而枳實(shí)速也”，另給予枳實(shí)行腸中被濕熱阻滯之氣，與葛根一升一降，使氣機(jī)復(fù)常；秦皮味苦性澀而堅(jiān)，《本草匯言》稱(chēng)其“以此澄寒清碧下降之物，使?jié)釟夥智澹馐諗俊保瓤汕鍩峤舛局估?，又收斂氣精，防清熱祛濕之太過(guò)而傷正；再用車(chē)前子，利水不傷陰，“利小便而實(shí)大便”，分消濕邪。全方用藥五味，集齊行氣、清熱、燥濕、解毒、利水之功，升降相因，散收同用，組方精妙，臨證效奇。

3.3.3 久病及腎，祛痰化瘀 過(guò)敏性紫癜作為一種免疫性血管炎綜合征，其預(yù)后不佳多因繼發(fā)紫癜性腎炎，腎臟在熒光顯微鏡下可見(jiàn)IgA為主的免疫復(fù)合物沉積，腎小球出現(xiàn)系膜增生或節(jié)段硬化性等病理表現(xiàn)，臨床可見(jiàn)血尿和(或)蛋白尿[7-9]，中醫(yī)將其歸于“尿血”“溺血”范疇，是腎關(guān)不固、精微物質(zhì)外泄所致，臨床治療頗為棘手。吳康衡教授對(duì)難治性腎病采取證+病+癥相結(jié)合、中西匯通的治療模式[10-12]，細(xì)究其因，責(zé)之為“痰瘀積”膠著之邪，臨床治療主張“消痰化瘀，激濁揚(yáng)清”。

?？私淌诎l(fā)展了吳康衡教授這一理論，認(rèn)為紫癜性腎炎患兒腎臟的病理表現(xiàn)，其與痰之局部停留、膠著難解之性相似；濕熱灼傷血絡(luò)而血溢脈外，血離常經(jīng)而為瘀，發(fā)為血尿、白細(xì)胞碎裂性小血管炎，故痰瘀之辨確為良法，在對(duì)過(guò)敏性紫癜性腎炎進(jìn)行治療時(shí)，重視祛痰化瘀、涼血止血，如新方4、11所示，方中三棱、莪術(shù)、王不留行、桃紅均是活血之物，加白芥子利氣豁痰，消“皮里膜外之痰”，是為“通因通用”，對(duì)免疫復(fù)合物沉積等病理變化加以治療，祛除腎臟滯留之邪而防精微之漏；而加四草[13](益母草、茜草、紫草、仙鶴草)以涼血活血止血，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)茜草、仙鶴草、紫草有明顯的促進(jìn)血液凝固作用；益母草有抑制血小板聚集、血栓形成作用，可避免止血而生瘀。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺(tái)(V2.5)軟件對(duì)常克教授治療過(guò)敏性紫癜的醫(yī)案進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)?？私淌谂R證治療過(guò)敏性紫癜采用分期論治，多以清熱利濕、甘溫益氣、祛痰化瘀等治法，常教授的臨證經(jīng)驗(yàn)為后來(lái)醫(yī)者臨床治療過(guò)敏性紫癜提供了思路。然本研究仍有不足之處，常教授臨證辨證獨(dú)到，用藥?kù)`活，具體分期-分型-用藥規(guī)律值得進(jìn)一步挖掘探索。