熱毒寧注射液早期阻斷中低危社區(qū)獲得性肺炎向膿毒癥發(fā)展的回顧性分析?

周運航 袁思成 黃肖玲 華勝毅 芮慶林

（南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

膿毒癥（Sepsis）為免疫反應(yīng)失調(diào)而危及器官功能及生命的證候表現(xiàn)，臨床上多與感染相關(guān)，是目前急診及重癥監(jiān)護室中高病死率的臨床綜合征［1］。基于急診醫(yī)學的專業(yè)特點，2017年1月世界衛(wèi)生組織針對膿毒癥率先提出“預(yù)防、診斷和臨床處理一體化干預(yù)”的理念。2018年5月中國也提出開展“中國預(yù)防膿毒癥行動”，認為對膿毒癥要做到“早預(yù)防、發(fā)現(xiàn)、干預(yù)”，把預(yù)防和阻斷膿毒癥作為關(guān)鍵環(huán)節(jié)，做好提前的感染控制、炎癥調(diào)控等［2］。而其思維內(nèi)涵與中醫(yī)學“未病先防，既病防傳”的治未病理論一致。目前研究已發(fā)現(xiàn)及早應(yīng)用中醫(yī)藥治療可有效地促進感染控制與疾病的痊愈康復(fù)，并且中國也率先提出“中醫(yī)藥補充抗生素治療膿毒癥”理念［3］，并不斷付諸實踐［4］。早期的中醫(yī)藥干預(yù)將會在感染性疾病的治療中占據(jù)越發(fā)重要的地位。熱毒寧注射液作為臨床急診常用的清熱透邪、疏風解毒中藥注射劑，由青蒿、梔子、金銀花組成，對各類呼吸道感染具有良好的臨床療效，但目前缺乏針對膿毒癥的早期干預(yù)研究［5］。本研究團隊聚焦于中低危社區(qū)獲得性肺炎（CAP）院內(nèi)發(fā)生膿毒癥的影響因素以及熱毒寧注射液早期干預(yù)對于膿毒癥發(fā)生的影響進行回顧性的研究。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標準參照2016版《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》［6］CAP的診斷標準。中醫(yī)診斷標準及證型符合《社區(qū)獲得性肺炎中醫(yī)證候診斷標準（2011版）》［7］。膿毒癥發(fā)生標準參考《中國膿毒癥早期預(yù)防與阻斷急診專家共識》［2］，感染+序貫器官衰竭評分（SOFA）≥2分。納入標準：符合CAP診斷；肺炎嚴重指數(shù)（PSI）評分≤130分，≥50分；起病至住院前無使用其他中藥注射液治療。

1.2 病例來源 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院（江蘇省中醫(yī)院）急診病區(qū)住院資料中提取2016年6月至2021年2月中低危CAP的住院患者1 118例。本試驗經(jīng)江蘇省中醫(yī)院倫理委員會批準。

1.3 研究方法 1）收集病例：研究采取回顧性研究的方法，收集江蘇省中醫(yī)院急診病區(qū)符合標準的中低危CAP病例。2）錄入信息：收集患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病（入院時情況）、中醫(yī)證候情況，記錄PSI評分［8］（包括20項，為年齡、基礎(chǔ)病、體征、實驗檢測等4大類，中危為91～130分，低危為Ⅲ級71～90，Ⅱ級<70分）、熱毒寧注射液治療、中藥治療情況（住院期間的前3 d運用中醫(yī)藥辨證治療）和最終膿毒癥發(fā)生與最終治療有效率情況。3）分析思路：以logistic回歸分析中低危CAP患者住院期間發(fā)生膿毒血癥的因素，并根據(jù)住院期間前3 d運用熱毒寧注射液≥40 mL分為熱毒寧組與對照組，其中熱毒寧組137例，對照組981例。在客觀比較兩組病患基本情況后，進行1∶1傾向性匹配，在雙方一般情況均衡的情況下比較兩組膿毒癥發(fā)生率及最終臨床療效。4）治療：對照組根據(jù)指南［6］要求，以經(jīng)驗性抗菌治療為主，同時結(jié)合病原學結(jié)果精準性抗菌治療，配合解痙平喘、痰液稀釋、吸痰、營養(yǎng)支持、免疫抗炎等，必要時予機械通氣、液體復(fù)蘇等。熱毒寧組在基礎(chǔ)治療上加用熱毒寧注射液（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z20050217）20 mL+5%葡萄糖注射液250 mL靜滴治療。

1.4 評價指標 1）膿毒癥發(fā)生情況。住院期間CAP病情惡化，出現(xiàn)“感染+SOFA≥2分”即為膿毒癥發(fā)生。2）臨床療效評價。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］擬定。治愈：患者咳嗽、咯痰癥狀及肺部啰音消失，體溫正常，影像學炎性陰影病灶消失，感染指標正常。好轉(zhuǎn)：患者臨床癥狀體征明顯減輕，體溫正常，影像學提示片狀的炎性陰影病灶明顯減輕，感染指標基本恢復(fù)正常。無效：患者臨床癥狀未改善，影像學提示炎癥陰影灶未見明顯吸收，感染指標未見明顯降低或升高，甚至病情加重，病患選擇放棄出院或者院內(nèi)、外周轉(zhuǎn)延長治療。死亡：患者死亡。

1.5 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計軟件。常規(guī)資料使用頻數(shù)、百分率進行比較，計量資料數(shù)據(jù)中正態(tài)分布以（±s）描述，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）描述，組間比較計數(shù)資料采用χ2檢驗。計量資料比較，兩組獨立、正態(tài)、方差齊資料進行t檢驗；偏態(tài)數(shù)據(jù)用Mann-Whitney U檢驗；危險因素分析采用二分類logistic回歸分析，先進行單因素分析，選取P<0.1為有統(tǒng)計學意義，再對有統(tǒng)計學意義的指標進行向前逐步分析法，確定最終相關(guān)因素。傾向性匹配按照1∶1比例進行，匹配容差0.02，所有統(tǒng)計檢驗采用雙側(cè)檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 見表1。分析基線情況，兩組在年齡、性別、基礎(chǔ)病等方面無統(tǒng)計學差異（P>0.05），PSI評分、中藥治療差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 CAP院內(nèi)膿毒癥發(fā)生的影響因素分析 見表2，表3。在收集資料的基礎(chǔ)上對連續(xù)性變量PSI評分。分類變量：年齡≥65歲、性別、是否ICU治療。基礎(chǔ)病：肝、腎功能不全、低氧血癥、心功能不全、房顫、Ⅱ型糖尿病、腦梗死、惡性腫瘤病史、低蛋白血癥。治療方面：中藥治療、熱毒寧治療等因素與膿毒癥發(fā)生進行單因素二分類logistic回歸分析，以P<0.1為標準，發(fā)現(xiàn)年齡≥65歲、PSI評分、ICU、低氧血癥、低蛋白血癥、肝、腎功能不全、中藥治療、熱毒寧治療9個因素具有統(tǒng)計學差異（P<0.1）。將此9個因素再與結(jié)局進行逐步向前回歸分析，發(fā)現(xiàn)中藥治療（OR=0.476）、肺炎嚴重度PSI評分（OR=1.038）、低氧血癥（OR=6.721）為影響中低危CAP院內(nèi)發(fā)生膿毒癥的相關(guān)因素（P<0.05）。

表2 中低危CAP住院患者發(fā)生膿毒癥的單因素分析

表3 中低危CAP住院患者發(fā)生膿毒癥的多因素分析

2.3 傾向性匹配 見表4，表5。結(jié)合表2，表3的回歸分析結(jié)果，其中中藥治療、PSI評分均為影響預(yù)后的重要因素，在基線比較時兩組均衡性差，遂以傾向性匹配進行基線調(diào)整，以年齡≥65歲、中藥治療、PSI評分、ICU比例、低氧血癥5個主要的預(yù)測因素進行匹配，容差設(shè)為0.02，結(jié)果有完全匹配：7；模糊匹配：130。再進行基線比較，發(fā)現(xiàn)ICU比例、肝功能仍存在差異，結(jié)合回歸分析結(jié)果，認為這兩個因素對預(yù)后無影響，非混雜因素。

表4 重要一般資料比較

表5 混雜因素分析

2.4 兩組膿毒癥發(fā)生概率比較 見表6。匹配前，熱毒寧組發(fā)生率（2.2%）明顯低于對照組（7.4%），差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=5.233，P=0.022）。經(jīng)過傾向性匹配后，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.147，P=0.702），提示早期運用熱毒寧注射液無減少中低危CAP院內(nèi)發(fā)生膿毒癥的相關(guān)優(yōu)勢。

表6 兩組膿毒癥發(fā)生概率比較［n（%）］

2.5 兩組最終療效比較 見表7。匹配前，熱毒寧組臨床有效率明顯高于對照組，死亡率低于對照組（χ2=29.634，P<0.001）；匹配后，熱毒寧組與對照組相比，同樣具有臨床療效優(yōu)勢（χ2=8.009，P=0.046）。

表7 兩組最終療效比較［n（%）］

3 討論

CAP作為肺部感染的主要疾病，分為普通肺炎與重癥肺炎，目前及早控制感染的理念深入臨床，其中大多數(shù)住院病患為輕度普通型肺炎，并且隨著抗感染藥物與非抗生素治療方案的不斷優(yōu)化，大部分的肺炎可得到及時有效地控制與治愈，但仍舊有部分肺炎難以控制，在病程中因為體內(nèi)免疫反應(yīng)的過度刺激而發(fā)生膿毒癥，對其他器官系統(tǒng)造成進一步的損傷，甚至進一步合并重癥肺炎及抗感染休克［10］。而關(guān)于早期CAP相關(guān)危險程度劃分與預(yù)后預(yù)測的評分中，PSI評分是目前較為公認的、詳細全面的評分系統(tǒng)［11］，由年齡、基礎(chǔ)疾病、生命體征及實驗室檢查4個部分組成，認為PSI評分<90分為低危患者的判斷標準，90≤評分≤130為中危標準，可對CAP住院死亡風險及預(yù)后進行全面評估。于是本研究以PSI評分為主要劃分體系，并發(fā)現(xiàn)針對中低危的CAP住院患者，入院時PSI評分更高，合并低氧血癥的患者更易發(fā)生膿毒血癥，而早期的中醫(yī)藥辨證治療可降低膿毒血癥的發(fā)生，這也與目前中醫(yī)藥在膿毒癥各個階段的治療所發(fā)揮的重要作用相似［12］。而對于年齡≥65歲、合并低蛋白血癥、肝功能不全、腎功能不全、入住ICU的人群或許也有更高的膿毒癥發(fā)生危險。熱毒寧注射液的早期治療也可能減輕膿毒癥發(fā)生的風險，但在本次研究中仍存在一定的爭議，有待于進一步的研究。目前也有部分的研究發(fā)現(xiàn)年齡為影響相關(guān)疾病發(fā)生膿毒癥的因素［13］，與本次的研究類似。也有研究發(fā)現(xiàn)女性的泌尿系統(tǒng)感染是發(fā)生膿毒癥的因素［14］，與本次研究結(jié)果不一致。但結(jié)合目前臨床經(jīng)驗，對于高齡、低蛋白、肝腎功能不全、入住ICU的患者，要更加警惕膿毒癥的發(fā)生，并不斷地動態(tài)觀察與檢測。

熱毒寧注射液作為清熱解毒透邪的代表注射液，目前在呼吸道感染相關(guān)疾病方面得到了越發(fā)廣泛的運用［15-16］，并且在新冠肺炎的治療指南中得到了一定的推進［17］，同時也逐步參與到膿毒癥的臨床治療中，并取得了一定的療效［18］。最新的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)熱毒寧注射液及其有效成分黃體酮苷可通過抑制HMGB1/TLR4/核因子-κB/MAPKs信號通路發(fā)揮治療作用［5］，并在《中國膿毒癥早期預(yù)防與阻斷急診專家共識》中得到推薦［2］。而熱毒寧注射液中金銀花、梔子、青蒿的有效成分對于膿毒癥均有一定的拮抗作用［19-20］。本次研究經(jīng)過匹配后，熱毒寧注射液可加速CAP的臨床治愈，減少最終死亡率，促進肺炎的康復(fù)，但在阻斷膿毒癥方面并無明顯的優(yōu)勢，這可能與熱毒寧注射液重在控制急性期的外邪熱毒，但對于病程中免疫力的遠期調(diào)控存在一定的局限，并且膿毒癥的發(fā)生影響因素眾多，與凝血、免疫等多種機制相關(guān)，難以通過單一功效的中藥注射液去早期阻斷膿毒癥發(fā)生，需要更加綜合、多元化的治療在早期積極地治療與阻斷。

本次研究通過回顧性的研究，在客觀真實的事件中挖掘了1 118例中低危CAP住院患者的資料，結(jié)合基礎(chǔ)肺部感染嚴重度評分來劃分患者的感染分層，并記錄病程中發(fā)生膿毒癥的情況與最終臨床療效，以評估熱毒寧注射液早期運用在阻斷膿毒癥方面的優(yōu)勢。最終發(fā)現(xiàn)熱毒寧注射液存在感染控制的療效優(yōu)勢，但并未在膿毒癥的阻斷中體現(xiàn)優(yōu)勢，這或許與本次研究的局限性相關(guān)。回顧性分析無客觀的隨機、對照因素，并且所收集的臨床信息有限，僅僅集中于患者的中西醫(yī)基礎(chǔ)病情與肺部嚴重度評分，缺乏更多更細致的血清學結(jié)果、治療干預(yù)措施、更全面的病情評分，這是在下一步前瞻性研究中需要不斷地完善，同時應(yīng)開展相關(guān)機制和聯(lián)合治療干預(yù)措施的研究。