膝骨關節炎和腰痛患者的腦低頻振幅影像學特征比較

蔡桂燕，陳瑞琳，徐姝蕊，陶靜,2,3,4，劉嬌,2,3,4

1.福建中醫藥大學康復醫學院，福建福州市 350122；2.福建省康復技術重點實驗室，福建福州市 350122；3.福建中醫藥大學康復產業研究院，福建福州市 350122；4.中醫骨傷及運動康復教育部重點實驗室，福建福州市350122

0 引言

慢性疼痛是全球殘疾和就醫的主要原因之一，長期慢性疼痛可能導致焦慮、抑郁、社交障礙等心理問題，嚴重影響患者的日常生活、工作和社會活動，并對患者和社會造成巨大經濟負擔[1-2]。膝骨關節炎(knee osteoarthritis,ΚOA)和腰痛是兩種常見的慢性疼痛。ΚOA影響全球2.63億人，是造成全球疾病負擔的主要因素之一；與缺血性心臟病、癌癥和其他腫瘤相比，ΚOA 導致殘疾的年限更長[3]。全球范圍內，20～59 歲人群腰痛患病率為19.6%，老年人則高達25.4%[4]。

慢性疼痛潛在機制不清，可能是治療效果不佳的原因之一[5]。基于血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD)的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)被廣泛應用于慢性疼痛的研究[6-7]。低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)是靜息態fMRI 常用的分析方法之一，通過測量BOLD 信號在低頻范圍內的功率，檢測腦神經自發活動的區域強度[8]，在可靠性和可重復性之間取得最佳平衡[9]。Li 等[10]發現，緊張性頭痛患者ALFF 在6 個頻段均降低，且降低區域多位于額中回和額上回。Zhang 等[11]發現，中央旁小葉、輔助運動區、中央前/后回和前扣帶回ALFF 變化可能是腰痛的腦影像學機制之一。

ΚOA和腰痛具有相似和各自特異的慢性疼痛臨床特征[12-14]，患者主觀報告的疼痛質量和空間特征評分具有相似性[12]。但也有研究發現，自發性疼痛是慢性腰痛患者最相關的問題[13]，而ΚOA 患者休息狀態下自發性疼痛波動很小，疼痛常因運動等加劇[14]。進一步探索ΚOA 和腰痛的腦影像學特征，有助于探討不同類型慢性疼痛的腦機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015 年8 月至2021 年9 月，于福州市社區招募ΚOA 患者16 例(ΚOA 組)，符合1986 年美國風濕病學會訂制的ΚOA 診斷標準，并經由福建中醫藥大學附屬康復醫院專業醫師確診。并招募與其年齡和性別相似的健康人16例為對照(HC1組)。

從Openpain 數據庫(http://openpain.org/)獲得腰痛患者27 例(腰痛組)，以及與其年齡和性別相似的健康人32例(HC2組)。

本研究經福建中醫藥大學附屬康復醫院和福建中醫藥大學附屬第二人民醫院倫理委員會審核批準(No.2015ΚY-017-02；No.SPHFJP-T2021006-03)，所有受試者知情同意并簽署知情同意書。

ΚOA 組納入標準：①年齡40～70 歲；②體質量指數(body mass index,BMI)≤30 kg/m2；③放射學Κ/L分級2 級或3 級；④西大略和麥克馬斯特大學關節炎指數(Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index,WOMAC) ≥40 分；⑤1 周內簡明疼痛量表(Brief Pain Inventory,BPI)評分＞2 分；⑥貝克抑郁量表(Beck Depression Inventory,BDI)評分＜14 分；⑦簡易精神狀態檢查(Mini-Mental Status Examination,MMSE)評分≥24 分；⑧右利手；⑨知情同意，自愿參加。

ΚOA組排除標準：①有膝關節手術史或關節內注射皮質類固醇；②膝關節疼痛與其他疾病相關；③肌肉疾病或嚴重膝關節畸形；④嚴重臟器衰竭、心腦血管疾病；⑤精神狀態不正常，不配合臨床觀察治療；⑥有義齒、心臟起搏器、空間幽閉恐懼癥等MRI禁忌征；⑦有出血傾向。

HC1 組納入標準：①不符合ΚOA 診斷；②BMI ≤30 kg/m2；③無痛，BPI 評分0 分；④BDI 評分＜14 分；⑤MMSE ≥24 分；⑥右利手；⑦知情同意，自愿參加。

腰痛組和HC2組均符合Openpain數據庫納入和排除標準[15]。腰痛組1年內疼痛視覺模擬量表(Visual Analogue Scale,VAS)評分為30/100。排除標準：①曾在身體其他位置感到疼痛；②全身疾病、精神疾病、腦外傷史；③尿液病理學測試中受控物質檢測陽性。

ΚOA 組和HC1 組、腰痛組和HC2 組間，性別、年齡無顯著性差異(P＞0.05)。見表1、表2。

表1 KOA組和HC1組一般資料比較

表2 腰痛組和HC2組一般資料比較

1.2 數據采集

ΚOA 組和HC1 組于納入后1 周內收集一般資料、fMRI數據和BPI評分。

fMRI 圖像數據采集采用GE 3.0 T 磁共振儀(美國GENERAL ELECTRIC 公司)，8 通道相控陣頭線圈。靜息態功能圖像采集參數：重復時間2100 ms，回波時間30 ms，翻轉角90°，體素3.125×3.125×3.6 mm，42個軸向切片，視野200×200 mm，相位230，掃描時間483 s。T1加權圖像采集參數：翻轉角15°，層厚1 mm，160 個軸向切片，視野240 mm。受試者在掃描過程中保持閉眼、清醒。

腰痛組和HC2 組來源于Openpain.org 數據庫[15]。fMRI 圖像數據采用Trio 3.0 T 磁共振儀(西門子公司)，32 通道磁頭線圈。T1加權圖像采集參數：重復時間1900 ms，回波時間2.52 ms，翻轉度9°，層厚1 mm，176 個軸向切片，矩陣256×256。功能圖像采集參數：重復時間1000 ms，回波時間30 ms，翻轉角度60°，矩陣110×110×60，體素2×2×2 mm。

在MatLab 2020a 平臺采用DPARSF_V5.2 軟件對fMRI 數據進行預處理和ALFF 值計算[16]。將DICOM數據轉換為NIFTI格式；去除前10 個時間點；時間層校正、頭動校正；將圖像空間標準化到蒙特利爾神經科學研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)標準空間模板，并重新采樣為3×3×3 mm；圖像分割；采用半高寬(FWHM)為8 mm 平滑核平滑；去除線性漂移。不進行時間濾波。ALFF計算采用0.01～0.08 Hz低頻頻段[16]：體素水平(未校正)顯著性水平α=0.005，cluster經FDR校正顯著性水平α=0.05。

1.3 統計學分析

采用SPSS 24.0 統計軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布，以()表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。提取各患者組有差異腦區的ALFF與疼痛評分進行相關分析(年齡和性別為協變量)。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 ALFF

相比HC1組，ΚOA 組ALFF 降低的腦區主要有左楔前葉、左前島葉、右后扣帶回、右導水管周圍灰質、左中扣帶回、右海馬；ALFF 升高的腦區主要有右中央前、后回。見表3、圖1。

表3 KOA組與HC1組ALFF值比較

相比HC2 組，腰痛組ALFF 降低的腦區主要有左背外側前額葉、左前島葉、雙前扣帶回、雙眶部額前回、右內側前額葉；ALFF 升高的腦區主要有右海馬/杏仁核、左后扣帶回、右海馬旁回。見表4、圖1。

圖1 KOA組、腰痛組ALFF有差異的腦區

表4 腰痛組與HC2組ALFF值比較

2.2 相關性分析

ΚOA 組左中扣帶回ALFF 與其BPI 評分負相關(r=-0.73,P=0.003)，腰痛組右海馬/杏仁核ALFF 與其VAS評分正相關(r=0.73,P=0.003)。

3 討論

本研究發現，與健康人相比，ΚOA和腰痛兩種慢性疼痛患者具有共同和特異的腦影像學表現，可能與其疼痛癥狀的表現有關。

與健康人相比，ΚOA 和腰痛患者左前腦島ALFF均降低。腦島作為疼痛信號的關鍵處理器，與疼痛敏感性的動態改變密切相關，前腦島參與主觀疼痛感知加工[17]。既往研究發現[18-21]，前腦島在不同疼痛任務中均顯示較高的激活率。持續性ΚOA 疼痛患者存在腦網絡中斷，而前腦島在ΚOA 疼痛中具有驅動作用[21]。Fritz 等[22]發現，慢性腰痛與前島葉灰質體積下降有關。高頻偏頭痛腦患者雙側前腦島活動與疼痛災難化和疼痛相關[23]。提示前腦島可能是不同類型疼痛的共同腦機制之一。此外，前島葉還是疼痛情感動機、感覺整合的關鍵腦區，將感覺與情緒整合，參與皮質痛覺轉化為疼痛體驗的過程[24]。

除前島葉外，ΚOA 和腰痛患者海馬與后扣帶回ALFF 也發生改變，ΚOA 患者ALFF 降低，腰痛患者ALFF升高。

海馬參與抑郁、焦慮等情緒調節，以及認知和記憶等過程，其結構和功能變化與疼痛相關[25]。相比健康人，纖維肌痛患者海馬灰質體積減小[26]。后扣帶回是一個高度連接和代謝活躍的腦區，主要功能是整合中樞系統，調節大腦信息流動，從而調節注意力和認知以平衡內外思維[27]。后扣帶回參與疼痛加工過程[28]，在膝關節疼痛時激活，發生功能連接改變[21,29]。本研究發現，與前腦島不同，ΚOA與腰痛患者在海馬和后扣帶回ALFF 改變方向不一致，提示這兩個腦區在不同慢性疼痛中可能通過不同途徑參與其加工過程，具體機制有待進一步探索。

本研究發現，ΚOA患者左楔前葉、右中腦導水管周圍灰質、左中扣帶回ALFF 降低，腰痛患者右內側前額葉、雙前扣帶回、雙眶部額前回ALFF 降低，且ΚOA 患者左中扣帶回ALFF 與疼痛評分負相關，腰痛患者右海馬/杏仁核ALFF 與疼痛評分正相關，提示不同類型慢性疼痛可能有其獨特的腦病理機制。

楔前葉與疼痛的神經學特征有關[30]，參與內源性疼痛強度編碼[28]。內側前額葉參與疼痛認知控制、強化學習。前扣帶回是“疼痛矩陣”的重要節點[31]。一項關于腰痛的研究發現[11]，慢性疼痛患者內側前額葉ALFF 降低，且與疼痛強度負相關，與我們的研究結果相似。此外，有研究發現，慢性腰痛患者自發性疼痛的大腦活動主要映射到內側前額葉和前扣帶回[13]，而ΚOA 誘發性疼痛映射到急性疼痛中常見的許多區域[32]。誘發性ΚOA 慢性疼痛和自發性腰痛慢性疼痛編碼模式不同，這可能是本研究觀察到腰痛患者前扣帶回和內側前額葉ALFF降低、而ΚOA 患者沒有變化的原因之一。

本研究還發現，ΚOA 患者中腦導水管周圍灰質ALFF降低，而腰痛患者眶額皮質ALFF降低。中腦導水管周圍灰質和眶額皮質都在獎賞行為中起重要作用[33-34]。中腦導水管周圍灰質主要負責疼痛感知的下行調節，如調節疼痛狀態[35]。眶額皮質與參與疼痛處理的區域如前扣帶回等有廣泛聯系，通過前扣帶回等區域介導疼痛抑制效應[34]，而前扣帶回主要參與自發性疼痛。腰痛自發性疼痛明顯，ΚOA在靜息狀態時自發性疼痛波動較小，我們推測腰痛可能通過前扣帶回的活動影響眶額皮質進行疼痛狀態調節。中腦導水管周圍灰質主要參與ΚOA 誘發性疼痛的下行調節通路。Parks 等[32]也發現，ΚOA 誘發性疼痛時中腦導水管周圍灰質活動增加，可一定程度解釋我們的結果。

中扣帶回是經典“疼痛矩陣”的核心腦區，不僅在避免恐懼、環境監測等方面發揮核心作用，還參與痛覺、負性情感和認知控制等多維調節[36]。中扣帶回萎縮在急性疼痛轉為慢性疼痛的過程中起重要作用[37]。海馬旁回和杏仁核是邊緣系統的重要腦區。杏仁核是疼痛情感-情緒調節的重要腦區[25]。慢性腰痛患者疼痛加劇，海馬旁回和杏仁核ALFF 隨之升高[11]，與我們研究結果一致。此外，杏仁核與皮質腦區間的交互作用可以調節疼痛和認知功能[25]。慢性腰痛患者隨著疼痛災難化程度增高，杏仁核與負責選擇性注意和工作記憶的“中央執行網絡”功能連接增強[38]。這些表明，杏仁核的活動不僅會導致患者疼痛增加，還可能導致患者的負性情緒和認知障礙。

綜上所述，本研究采用ALFF 分析ΚOA 和腰痛兩種慢性疼痛影像學特征的異同，發現兩種慢性疼痛存在ALFF 改變相同的腦區如前腦島，這可能是不同類型慢性疼痛發生的核心腦區。此外ΚOA 和腰痛患者還存在各自獨特的影像學特征。我們的發現可為探討不同類型慢性疼痛共有和各自獨特的腦機制提供參考。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。