SGLT2抑制劑聯合二甲雙胍治療早期糖尿病腎病的療效及安全性

黃 巖 王華敏

（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院懷柔醫院腎內科，北京 101499）

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）已成為危害人類的重大疾病之一，我國成人的患病率為12.8%[1]。全球DM的患病人數在幾十年內增長了1倍[2]。糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是DM導致的一種慢性腎臟?。╟hronickidney disease，CKD），表現為持續的尿白蛋白排泄增加，和（或）腎小球濾過率進行性下降，并最終發展為尿毒癥。目前全球有30%～50%的終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）是由DM導致的[3]。鈉-葡萄糖協調轉運蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制劑是一類新型的降糖藥物，可通過抑制腎臟近曲小管SGLT2活性，減少葡萄糖的吸收，從而發揮降糖作用。近年來一些大型的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）顯示了SGLT2抑制劑在2型糖尿病（T2DM）高危進展患者中的心腎保護作用。二甲雙胍（MET）及SGLT2抑制劑均已被列為DM管理的一線治療方案[4]。但SGLT2抑制劑聯合MET在早期DKD中的應用效果尚不明確。本研究通過探討CANA聯合MET治療早期DKD臨床效果，為臨床治療DKD提供更有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年3月至2021年5月在我院接診的106例早期DKD患者作為研究對象。納入標準：①符合2020年美國糖尿病協會（American Diabetes Association，ADA）制定的DM診斷標準[5]，依據2012年KDIGO指南及中華醫學會內分泌學分會專家共識[6]提出的DKD分期標準，選取糖尿病腎病G1、G2期患者。②簽訂知情同意書。排除標準：①嚴重感染、急性心力衰竭、呼吸衰竭、AKI等應激狀態。②有認知、語言功能障礙者，有精神病史者。③合并原發或繼發性腎臟病患者。按照隨機數字表法將分為對照組和觀察組。觀察組53例，病程7～20個月，平均（13.74±2.33）個月；年齡34～67歲，平均（50.34±3.33）歲；女28例，男25例。對照組53例，病程8～20個月，平均（14.23±2.11）個月；年齡35～66歲，平均（51.23±3.24）歲；女24例，男29例。兩組一般資料有可比性（P＞0.05）。本研究獲醫院倫理會批準。

1.2 治療方法 兩組患者均進行DKD常規治療，包括飲食干預、運動指導、降糖、ACEI或ARB控制血壓降尿蛋白等治療。對照組采用二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字號H20023370，規格0.5 g/片），每次0.5 g，每日3次，餐后即刻口服。試驗組采用卡格列凈（阿斯利康制藥有限公司，批準文號J20170040規格：100 mg/片），每次100 mg，每日1次，晨起空腹口服并聯合二甲雙胍治療，口服方式同對照組，連續治療6個月。

1.3 觀察指標 記錄患者的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP），測量身高（單位cm）、體質量（單位kg），計算體質量指數（body mass index，BMI）。晨起空腹抽靜脈血，測定糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、尿酸（UA）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）。抽血當日測定早餐后2 h血糖（2hPG）、測定24 h尿蛋白定量（24h-Upro）。記錄患者治療期間不良事件的發生率（泌尿系感染、低血糖）。根據Scr水平，計算內生肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）Ccr＝[（140－年齡）×體質量/（72×Cr）（男性）或（140－年齡）×體質量×0.85]/（72×Cr）（女性）。

1.4 統計學方法 應用SPSS 26.0進行數據統計分析，符合正態分布的計量數據采用（±s）表示，組間比較應用t檢驗或校正t檢驗。不符合正態分布的數據M（P25，P75）表示，采用非參數秩和檢驗。計數資料采用[n（%）]表示，應用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后SBP、DBP、BMI的比較 治療前兩組患者SBP、DBP、BMI比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后的SBP、DBP、BMI均低于治療前，觀察組治療后的SBP、DBP、BMI均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后SBP、DBP、BMI比較（±s）

表1 兩組患者治療前后SBP、DBP、BMI比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.2 兩組治療前后HbA1c、FPG、2hPG比較 治療前兩組患者HbA1c、FPG、2hPG比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后的HbA1c、FPG、2hPG均低于治療前，且觀察分組治療后的HbA1c、FPG、2hPG均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后HbA1c、FPG、2hPG的比較（±s）

表2 兩組治療前后HbA1c、FPG、2hPG的比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 治療前兩組患者TG、LDL-C、UA比較 治療前兩組患者TG、LDL-C、UA比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后的TG、UA均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組患者治療后LDL-C比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后TG、LDL-C、UA的比較（±s）

表3 兩組治療前后TG、LDL-C、UA的比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 兩組治療前后SCr、24h-Upro、Ccr比較 治療前兩組患者SCr、24h-Upro、Ccr的比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后的SCr、24h-Upro均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組治療后的Ccr高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后SCr、24h-Upro、Ccr的比較（±s）

表4 兩組治療前后SCr、24h-Upro、Ccr的比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

2.5 兩組治療后不良事件發生率比較 兩組治療后，觀察組發生低血糖7.55%（4/53），泌尿系感染5.66%（3/53），對照組低血糖發生率1.89%（1/53），泌尿系感染發生率3.77%（2/53）。兩組不良事件發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

過去導致我國CKD的主要原因是慢性腎小球腎炎，但隨著DM患者發病人數的升高，導致CKD的疾病譜也發生著變化。一項在全國三級醫院開展的關于3 530萬住院患者的病因分析結果顯示，目前CKD的主要發病原因為慢性腎小球腎炎，已超過了DKD。我國近20年的透析統計數據顯示糖尿病腎病在終末期腎病的構成比逐年升高[7]。DKD發展到終末期需要進行腎臟替代治療，這將為國家和家庭帶來沉重的經濟負擔和壓力。因此對于DKD的有效防治具有極其重要的價值。糖尿病腎病防治專家共識[8]中明確提到了DKD進展的主要危險因素，有效的控制血糖、控制體質量、控制血壓、調節血脂等綜合的管理，在防治DKD進展中發揮著重要的作用。

本研究主要評估了CANA聯合MET在DKD早期患者中的臨床療效及安全性。本研究結果顯示，與單用MET藥物治療相比，CANA聯合MET明顯降低了HbA1c、FPG、2hPG，這與既往的研究結果一致。成年人每日通過腎小球過濾180 g葡萄糖，其中90%的葡萄糖通過腎小管的S1和S2段鈉葡萄糖轉運蛋白介導吸收，糖尿病患者中的鈉葡萄糖轉運蛋白屬于高表達狀態，SGLT2抑制劑通過降低TmG及降低腎糖閾值，增加葡萄糖排出，從而降低空腹血糖及餐后血糖。另外，SGLT-2抑制劑還可通過促進分泌胰高血糖素和生成內源性葡萄糖生成，從而起到降低血糖的效果[9-10]。

本研究顯示了SGLT2抑制劑CANA不僅降血糖效果顯著，還可以有效降低患者的體質量。一項多中心的隨機對照雙盲前瞻性的研究[11]，顯示了SGLT2抑制劑不僅改善了血糖控制效果，并帶來了體質量減輕的額外好處，本研究的結果與之相似。高尿酸血癥也被列為CKD進展的危險因素之一，故對血尿酸的控制也能有效降低CKD的進展風險。美國學者的研究[12]顯示了SGLT2抑制劑可以降低10%～15%的尿酸，其機制是尿糖排泄增多，致使葡萄糖蛋白9分泌尿酸以換取葡萄糖的重吸收。同樣學者List等[11]的一項多中心隨機對照雙盲的研究，也證實了SGLT2抑制劑降尿酸的效果。Weber等[13]學者的一項隨機、對照、雙盲的研究中，SGLT2抑制劑CANA治療組的患者收縮壓較對照組多下降了4.28 mm Hg。目前CANA降低血壓的機制被認為與滲透性利尿作用有關[14]。在調節血脂方面，CANA能升高HDL-C和升高LDL-C水平，并降低TG水平[15]。而CANA導致LDL-C的增高機制可能與葡萄糖排泄量增加以及滲透性利尿作用引起的血液濃縮有關[16]。但目前CANA增加HDL-C的機制尚不十分清楚。本研究也觀察到了使用CANA輕度引起的LDL-C升高，但兩組比較無統計學意義，分析其原因考慮與樣本量不足，觀察時間短等因素有關。

眾所周知，DKD腎臟損傷中重要的機制就是腎小球的持續高濾過，SGLT2抑制劑可通過抑制近端腎小管葡萄糖和鈉離子的重吸收，鈉離子濃度增加，致密斑進行球管反饋，從而收縮入球小動脈，導致囊內壓力下降[17]，這同樣也解釋了在使用SGLT2抑制劑之后導致GFR短暫性下降的原因[18]。

據文獻報道CANA可以增加女性泌尿系統的感染[19]。分析其機制可能與尿糖的增加為微生物的繁殖提供了有利的條件。本研究結果顯示，CANA具有良好的耐受性。與單用MET相比，CANA聯合MET在不良事件發生率與對照組無統計學意義，這與既往的研究結果相似。

本研究存在一定的局限性，首先本研究屬于單中心的研究，樣本量有限。其次僅觀察了100 mg CANA后聯合MET的療效，未能觀察到不同劑量對患者療效的影響，后續仍需要有更深入的、大規模、多中心、前瞻性的隨機對照研究來證實，為以后的CKD的防治提供更多的循證醫學證據。

綜上，SGLT-2抑制劑在延緩DKD發生發展的主要病理生理機制包括：滲透性利尿、尿鈉排泄增加，降低血漿容量；降低腎小球內壓、減輕尿蛋白。CANA通過降低血糖、減輕體質量、降低血壓、影響血脂等方面，進而降低DKD進展的風險。CANA聯合MET治療早期DKD，能夠取得良好的臨床效果。

所有作者均聲明無利益沖突。