丁苯酞聯(lián)合重組人組織型纖溶酶原激活物治療急性腦梗死患者的臨床效果

王 瑤

（鐵嶺市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 鐵嶺 112000）

急性腦梗死又被稱為急性缺血性腦卒中，是臨床較為常見的腦血管疾病。隨著我國老齡化程度的加重，急性腦梗死的發(fā)病率也逐漸上升。急性腦梗死占腦血管病的60%～80%，是臨床較為常見的嚴(yán)重病癥，具有發(fā)病急驟，致殘率、致死率高、預(yù)后水平差的特征。腦梗死主要是因?yàn)槟X部動脈血液供應(yīng)受阻，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧而發(fā)生壞死或軟化。尤其大面積腦梗死患者其預(yù)后更差，患者可有偏癱、偏盲、四肢癱、腦疝等嚴(yán)重情況出現(xiàn)，若并發(fā)其他嚴(yán)重并發(fā)癥，如腎功能障礙、肺部感染、心功能不全等，將會威脅患者的生命安全。急性腦梗死的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，過度失調(diào)的炎性反應(yīng)可能是其重要的發(fā)病機(jī)制之一。急性腦梗死患者的治療重點(diǎn)是最大程度的改善腦部血液供應(yīng)，使其最大程度的恢復(fù)神經(jīng)功能。腦梗死發(fā)生后急性期在中心壞死區(qū)和正常腦組織之間形成缺血半暗帶，半暗帶腦細(xì)胞具備短暫的生存能力，及時(shí)的血流再通可挽救半暗帶腦組織，若缺血時(shí)間延長，半暗帶腦細(xì)胞將走向凋亡，導(dǎo)致腦梗死面積擴(kuò)大。目前，急性腦梗死的臨床治療以抗血小板聚集、營養(yǎng)神經(jīng)干預(yù)、抗凝、調(diào)脂、靜脈溶栓為主[1]。阿替普酶是新型重組組織型纖溶酶原激活劑，對纖溶酶原的親和力較強(qiáng)，具有特異性局部溶栓作用。丁苯酞是我國第一個(gè)擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家Ⅰ類化學(xué)新藥，可有效抑制缺血性腦卒中所致腦損傷的多個(gè)病理生理環(huán)節(jié)，改善腦組織的能量代謝及缺血部位腦組織微循環(huán)和血液供應(yīng)。患者往往在接受治療后易出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損情況，當(dāng)前靜脈溶栓治療逐漸成為了急性腦梗死患者的常見臨床干預(yù)方法，及早溶栓有助于減輕缺血狀態(tài)對腦組織造成的損傷，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，提升預(yù)后水平[2]。本研究通過對照觀察在常規(guī)溶栓治療基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞藥物對急性腦梗死患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年7月至2019年10月收治的急性腦梗死住院患者共150例，按照隨機(jī)數(shù)字表法均分為兩組，每組75例。對照組中男39例，女36例；年齡區(qū)間54～79歲，平均年齡（66.43±3.74）歲；發(fā)病至入院時(shí)間2～6 h，平均（3.97±0.55）h；入院時(shí)美國國立衛(wèi)生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分為（16.04±1.67）分，日常生活活動能力量表（Activities of Daily Living，ADL）評分為（46.18±6.02）分。觀察組中男41例，女34例；年齡區(qū)間55～78歲，平均年齡（67.19±4.01）歲；發(fā)病至入院時(shí)間2～6 h，平均（3.95±0.33）h；入院時(shí)NIHSS評分（16.09±1.88）分，ADL評分（46.09±5.97）分。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有研究對象均于發(fā)病后6 h入院治療，經(jīng)MRI檢查確診為急性腦梗死，臨床資料完整，家屬對研究知情，并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[3]：存在腦動脈瘤、動脈畸形、顱內(nèi)血腫、存在顱內(nèi)出血史；存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；生命體征輕微；近2周內(nèi)存在嚴(yán)重頭顱創(chuàng)傷史或腦卒中史，3周內(nèi)存在尿道、胃腸道出血史；在溶栓時(shí)間窗內(nèi)血壓無法糾正至正常水平；存在急性出血傾向；入院前2 d存在肝素治療史；存在低血糖征象；凝血功能異常；處于妊娠期；存在溶栓治療禁忌證；因惡性腫瘤引起神經(jīng)功能缺損。

1.2 方法 所有研究對象在入院后均常規(guī)控制血脂、血糖、血壓，糾正水電解質(zhì)平衡，抗血小板聚集治療。兩組患者均給予重組人組織型纖溶酶原激活物（recombinant human tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療，選擇廣州銘康生物工程生產(chǎn)的rt-PA（國藥準(zhǔn)字S20150001），根據(jù)患者體質(zhì)量，按照0.9 mg/kg靜脈注射給藥，控制最大給藥量在90 mg內(nèi)，給藥前1 min內(nèi)需推注10%劑量藥液，剩余90%藥液于1 h內(nèi)靜脈泵入。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞治療，選擇石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)生產(chǎn)的丁苯酞軟膠囊（國藥準(zhǔn)字H20050299），口服給藥，每日給藥4次，每次0.2 g。兩組均連續(xù)治療2周。在治療期間，注意觀察患者恢復(fù)情況及藥物不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)[4]

1.3.1 神經(jīng)功能 運(yùn)用NIHSS對患者在治療前、治療7 d、治療14 d的神經(jīng)功能展開評估，包含意識狀態(tài)、凝視、視野、面癱、上下肢運(yùn)動、肢體共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言構(gòu)音障礙、忽視，分?jǐn)?shù)越低表示神經(jīng)功能狀態(tài)越佳。

1.3.2 生活活動能力 運(yùn)用ADL對患者在治療前、治療7 d、治療14 d的生活活動能力展開評估，了解患者工具使用能力及日常生活自理能力，分?jǐn)?shù)越高表示能力越強(qiáng)。

1.3.3 血清細(xì)胞因子 于治療前及治療2周時(shí)展開測定，運(yùn)用免疫比濁法測定超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitive C-reactive protein，hs-CRP），運(yùn)用酶聯(lián)免疫法測定白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及血清肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）。

1.3.4 生活質(zhì)量 運(yùn)用簡明健康狀況量表（36-item Short-form Health Survey，SF-36）對患者的生命活力、生理功能、情感職能、社會功能、精神健康、總體健康展開評估，分?jǐn)?shù)越高表示質(zhì)量越優(yōu)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。NIHSS評分、ADL評分、hs-CRP水平、IL-6水平、HGF水平、SF-36評分等計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)功能 治療7 d、治療14 d時(shí)，兩組患的者NIHSS評分均顯著下降（P＜0.05），且觀察組NIHSS評分同期顯著低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS評分對比（分，±s）

表1 兩組治療前后NIHSS評分對比（分，±s）

2.2 生活活動能力 治療7 d、治療14 d時(shí)，兩組患者的ADL評分均顯著上升（P＜0.05），且觀察組ADL評分同期顯著高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后ADL評分對比（分，±s）

表2 兩組治療前后ADL評分對比（分，±s）

2.3 血清細(xì)胞因子 治療前，兩組患者的血清細(xì)胞因子比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組Hs-CRP、IL-6、HGF均下降（P＜0.05），且同期觀察組顯著低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后Hs-CRP、IL-6、HGF對比（±s）

表3 兩組治療前后Hs-CRP、IL-6、HGF對比（±s）

2.4 生活質(zhì)量 治療后，觀察組生命活力、生理功能、情感職能、社會功能、精神健康、總體健康評分均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后SF-36評分對比（分，±s）

表4 兩組治療前后SF-36評分對比（分，±s）

3 討論

急性腦梗死的主要病因是腦血管動脈粥樣硬化導(dǎo)致管腔狹窄甚至閉塞，引起血栓形成導(dǎo)致急性局灶性腦組織損傷，出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀，嚴(yán)重時(shí)會引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞不可逆性凋亡，甚至導(dǎo)致殘疾和永久性死亡。在急性腦梗死發(fā)生后，在急性期梗死病灶的中心壞死區(qū)與正常腦組織之間形成缺血半暗帶，半暗帶腦細(xì)胞具備短暫的生存能力，及時(shí)的血流再通，以挽救缺血半暗帶腦組織，減少神經(jīng)功能缺損的癥狀。否則，一旦缺血時(shí)間過長，半暗帶腦組織將走向凋亡，腦梗死面積進(jìn)一步擴(kuò)大，神經(jīng)功能缺損癥狀將會加重。因此，盡早恢復(fù)血流再通，挽救缺血半暗帶，成為急性腦梗死治療的關(guān)鍵。臨床常用的急性腦梗死治療方法包括靜脈溶栓、抗凝、抗血小板聚集、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等。其中時(shí)間窗內(nèi)的藥物靜脈溶栓治療是緊急有效的治療方法。藥物阿替普酶是急性腦梗死靜脈溶栓的常用藥物，其作用確切且出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較其他靜脈溶栓藥物要小。眾所周知，阿替普酶的藥物半衰期較短，約75%的急性腦梗死患者應(yīng)用阿替普酶治療后仍然容易遺留神經(jīng)功能障礙，常常不能達(dá)到預(yù)期的治療改善效果[5]。在急性腦梗死臨床治療中，需聯(lián)合應(yīng)用阿加曲班、丁苯酞等藥物，治療效果較單用阿替普酶更有效[6]。丁苯酞是近年來我國自主研發(fā)一種新藥，適用于治療腦缺血，增加腦細(xì)胞的線粒體功能的恢復(fù)，促使腦組織恢復(fù)血流灌注，從而減輕腦細(xì)胞的損害[7]。

通常大腦在出現(xiàn)急性缺血的9 min內(nèi)，腦組織細(xì)胞會逐漸缺血性壞死，周邊形成缺血半暗帶，只有幫助患者盡快恢復(fù)血流灌注才可保障缺血位置神經(jīng)細(xì)胞存活，否則便直接轉(zhuǎn)化為梗死中心[8]。在腦細(xì)胞急性缺血缺氧3 h內(nèi)采取溶栓治療可有效減少神經(jīng)功能缺損，幫助缺血半暗帶內(nèi)腦組織細(xì)胞逐漸恢復(fù)，及時(shí)重建正常血運(yùn)。因此臨床治療急性腦梗死的關(guān)鍵在于盡早幫助患者血管再通，讓血液實(shí)現(xiàn)有效再灌注，降低繼發(fā)性神經(jīng)功能損傷風(fēng)險(xiǎn)[9]。當(dāng)前溶栓治療屬于首選方式。本次研究中應(yīng)用的rt-PA為典型溶栓藥物，也被稱為阿替普酶，是組織纖溶酶原激活物，主要成分為糖蛋白。該藥物在溶栓治療狀態(tài)下能夠通過纖維蛋白和賴氨酸殘基的結(jié)合，作用于纖溶酶原使之被激活并轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，幫助溶解血栓[10]。阿替普酶可有效減少側(cè)支循環(huán)的阻力，抑制血小板的聚集，改善患者的血液黏稠度，促進(jìn)血液微循環(huán)，促進(jìn)缺血缺氧繼發(fā)導(dǎo)致?lián)p傷的腦組織半暗帶的腦細(xì)胞功能快速恢復(fù)[10-11]。相較于鏈激酶而言，rt-PA溶栓效果更好，出血風(fēng)險(xiǎn)更低。但由于rt-PA在溶栓治療后存在再灌注損傷以及出血風(fēng)險(xiǎn)，因此對其臨床使用造成了極大的限制，若聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)制劑可顯著提升腦組織的耐受性，降低因缺血造成的神經(jīng)細(xì)胞受損程度，聯(lián)合運(yùn)用可有效提升靜脈溶栓安全性[12]。

丁苯酞是人工合成的消旋正丁基苯酞，dl-正丁基苯酞是丁苯酞藥物的主要成分，可通過提高腦血管內(nèi)皮一氧化氮（NO）和前列環(huán)素（PGI2）水平，提高抗氧化酶的活性，抑制谷氨酸的釋放，抑制細(xì)胞凋亡，對抗血小板的聚集，改善腦組織循環(huán)和能量代謝，進(jìn)而起到治療腦梗死患者的作用[13]。丁苯酞藥物已經(jīng)被證實(shí)在腦梗死缺血半暗帶微循環(huán)中能夠起到有效重構(gòu)功能，能明顯改善急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能的損傷，對于保護(hù)缺血缺氧部位細(xì)胞線粒體功能、縮小腦梗死面積、維持有氧代謝、提升血管內(nèi)皮細(xì)胞中前列腺素Ⅰ和NO含量，抑制氫自由基組織損傷效果顯著。丁苯酞能夠?qū)δX梗死急性期神經(jīng)功能予以改善，減少障礙程度，改善微循環(huán)，促進(jìn)梗死區(qū)側(cè)支循環(huán)的建立，降低局部代謝產(chǎn)物堆積程度。相關(guān)研究證實(shí)，丁苯酞能抑制腦缺血再灌注損傷后梗死灶周邊缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)元半胱氨酸蛋白酶（caspase-3）的表達(dá)，從而抑制神經(jīng)元凋亡，起到神經(jīng)保護(hù)作用；丁苯酞提煉于芹菜籽，具有對抗氧化酶活性的促進(jìn)作用，能通過影響細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路來實(shí)現(xiàn)促進(jìn)血管再生功能[14]。除此之外，丁苯酞還可對HSP10高表達(dá)加以誘導(dǎo)，減少遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，達(dá)到保護(hù)腦組織的效果。同時(shí)有研究證實(shí)了丁苯酞能改善患者的認(rèn)知功能[15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療7 d、治療14 d時(shí)的NIHSS評分著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療7 d、治療14 d時(shí)ADL評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組hs-CRP、IL-6、HGF水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后的生命活力、生理功能、情感職能、社會功能、精神健康、總體健康評分均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，在常規(guī)溶栓治療基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞藥物可對急性腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)及生活能力恢復(fù)起到積極的影響。