不同運動對心力衰竭病人身體功能及生活質量影響的Meta 分析

魯 濤，曹夢舒，韓揚卓，孫君志

成都體育學院運動醫學與健康研究所，四川 610041

心力衰竭是一種世界性流行病，隨著人口老齡化發展其發病率不斷增高。心力衰竭是各種心血管疾病的嚴重和終末階段，是由多種因素造成心肌結構和功能改變，致使心室充盈或射血功能受損[1-2]。我國最新心力衰竭流行病學研究結果顯示，中國35 歲以上人群的心力衰竭患病率為1.3%，估計心力衰竭人數為1 370 萬例，心力衰竭總患病率在過去的15 年中上升了44%[3]。心力衰竭的臨床癥狀包括呼吸急促/困難、疲勞乏力、液體潴留、身體功能降低、運動不耐受等導致病人生活質量較差[4-5]。這些臨床癥狀通常需要進行大量藥物治療，包括利尿劑、腎素-血管緊張素系統阻滯劑、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（如螺內酯）、竇房結If電流抑制劑（如伊伐布雷定）及洋地黃類藥物（如地高辛）[6]。運動訓練是心血管疾病預防和康復的核心組成部分，可以提高病人生存率和生活質量[7-8]。近年來，運動作為非藥物干預手段已在心力衰竭治療領域取得了較多成效。從身體功能方面來看，已有研究表明，多種運動方式可以延長心力衰竭病人的6 min 步行距離（6MWT），提高病人峰值攝氧量（VO2peak），但高強度間歇運動并不能有效改善心力衰竭病人VO2peak[9]。從血清標志物利鈉肽方面來看，已有研究顯示，太極拳和八段錦可以顯著降低心力衰竭病人血清利鈉肽水平，但高強度間歇訓練對病人血清利鈉肽水平的影響不明顯[10]。由此可見，不同運動類型對心力衰竭病人的療效不同。歐洲心臟病協會最新發表的心力衰竭運動指南提出了幾種運動方式，包括耐力訓練、高強度間歇運動、抗阻運動等[11]，但未對不同運動方式在身體功能、生活質量等方面的具體療效進行闡述。醫護人員不僅需要努力降低心力衰竭病人再住院率及最大限度延長病人存活率，還需要努力改善病人健康狀況，特別是需要提高病人身體功能和健康相關生活質量[12]。因此，本研究擬對不同運動方式在心力衰竭病人中的療效進行Meta 分析，以期探尋適合心力衰竭人群的最優運動方式。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗。②研究對象：臨床確診的心力衰竭病人，經過藥物治療處于心力衰竭穩定期，排除運動禁忌證病人，不限制心力衰竭亞型。③干預措施：試驗組采用傳統運動療法（太極拳、八段錦）、抗阻運動、高強度間歇運動、耐力運動、瑜伽、北歐式健走等干預；對照組采用常規藥物、常規護理、口頭教育等干預。④結局指標：包括6MWT、VO2peak、血清利鈉肽[N 末端B 型利鈉肽前體(NT-proBNP)或腦鈉肽(BNP)]、明尼蘇達心力衰竭生活質量評分表（MLHFQ）評分[13]。

1.1.2 排除標準 ①綜述、系統評價；②病例報告、會議摘要、試驗方法學設計、動物實驗；③重復發表的研究；④結局指標不一致研究；⑤包含健康參與者的研究。

1.2 檢索策略 檢索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library 和EMbase 中SCI 收錄文獻及中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、萬方和中國知網中核心期刊收錄文獻或碩博士論文。英文檢索詞包括

exercise、Yoga、cycling、walking、Tai-Ji、Qigong、Baduanjin、heart failure、randomized controlled trial 等；中文檢索詞包括運動、瑜伽、騎行、步行、太極、氣功、八段錦、心力衰竭、隨機對照等。檢索時間為各數據庫建庫至2021年6 月15 日。以Web of Science 數據庫為例，檢索策略如下：

1.3 文獻篩選和資料提取 借助EndNote X9.1 軟件進行文獻篩選，將7 個數據庫中檢索到的全部文獻導入題錄，由2 名研究者采用雙盲方法，根據研究納入及排除標準對文獻進行篩選及數據提取，包括作者、年份、國家、年齡、樣本量、紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級、干預措施和結局指標。

1.4 質量評價 2 名研究員使用Cochrane 系統評價標準獨立對納入研究進行質量評價，評價內容包括隨機序列產生、分配方案隱蔽、受試者與研究者盲法、評估者盲法、結果數據完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。以低偏倚風險、偏倚不確定、高偏倚風險3 個等級進行風險評估判定[14]。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3 軟件進行結局指標效應量合并和異質性檢驗。本研究結局指標均為連續性變量，故以標準化均方差(standardized mean difference，SMD)或均方差(mean difference，MD)為效應指標，同時計算95%置信區間（CI）。采用I2值分析異質性，I2＜50%提示研究間異質性可以接受，采用固定效應模型進行分析；I2≥50%提示研究間異質性較大，采用隨機效應模型進行分析。對可能出現異質性的原因進行敏感性分析和亞組分析。繪制漏斗圖對研究結局進行發表偏倚檢驗。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索到14 468 篇文獻，剔除重復文獻，閱讀題目、摘要剔除與研究內容不吻合文獻后剩余536 篇文獻，閱讀全文后最終納入31 篇文獻[9-10,12,15-42]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻基本特征（見表1）

表1 納入文獻基本特征

（續表）

2.3 納入研究方法學質量評價 納入的31 項研究[9-10,12,15-42]中，有21 項研究[9,15-16,19-26,30-33,35-39,42]明確說明了隨機序列產生的方法，6 項研究[15,19-20,25,35,37]滿足分配方案隱蔽，由于試驗的特殊性所有病人簽署了知情同意書，因此受試者及研究者盲法均不滿足，但有9 項研究[19-20,22-25,27-28,37]明確提出了評估者盲法，所有研究均做到了結果數據完整、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源低風險。納入研究方法學質量評價各項比例見圖2。

圖2 納入研究方法學質量評價各項比例圖

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 運動干預對心力衰竭病人6MWT 的影響 對19 篇文獻[10,12,17,21,23-26,30-35,37,39-42]共20 組數據（羅智敏等[42]運用兩種不同運動方式對心力衰竭病人進行運動干預，產生2 組數據）進行效應量合并，各研究間統計學異質性較大(I2=75%，P＜0.000 01)，采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示：運動干預可以延長心力 衰 竭 病 人 6MWT[MD=36.27，95%CI(27.22,45.32)，Z=7.86，P＜0.000 01]。詳見表2。敏感性分析任意刪除1 項納入的文獻，研究結果均不受影響，表明效應量合并結果穩定可靠。

考慮異質性來源可能為運動方式及心力衰竭等級不一致。①進一步對運動方式因素進行亞組分析，由于Chrysohoou 等[21]、羅智敏等[42]的研究提到的運動方式僅1 篇文獻涉及，因此不將其納入亞組分析。運動方式亞組分析結果表明亞組間異質性較大（I2=74%，P＜0.000 01）。敏感性分析發現，剔除洪雪嬌[31]、湯慧敏[33]的研究后，各亞組間異質性可以接受（I2=23%，P=0.19），采用固定效應模型進行亞組分析，結果顯示，高強度間歇運動對心力衰竭病人6MWT 產生影響最大[MD=64.13，95%CI(29.36，98.90)，Z=3.62，P=0.000 3]，其次是耐力運動[MD=40.23，95%CI(22.05，58.41)，Z=4.34，P＜0.000 1]，傳統運動療法在改善心力衰竭病人步行能力方面也具有一定優勢[MD=31.61，95%CI(25.83，37.39)，Z=10.72，P＜0.000 01]，但抗阻運動[MD=-1.17，95%CI(-38.72，36.38)，Z=0.06，P=0.95]和 北 歐 式 健 走[MD=11.68，95%CI(-22.09，45.45)，Z=0.68，P=0.50]對步行能力改善作用不明顯。詳見表3。②進一步對心力衰竭等級因素進行亞組分析，由于湯慧敏[33]、鄧翔峰[34]、袁禮洪[37]、桑林等[41]、羅智敏等[42]的研究未闡述各心力衰竭等級的具體人數，因此不將其納入亞組分析。心力衰竭等級因素亞組分析結果表明亞組間異質性較大（I2=61%，P=0.001）。敏感性分析發現，剔除洪雪嬌[31]的研究后，各亞組間異質性可以接受（I2=36%，P=0.09），采用固定效應模型進行亞組分析，結果顯示，Ⅰ級、Ⅱ級心力衰竭病人占比為50%～80%的合并效應量最大[MD=42.05，95%CI（31.35，52.76），Z=7.70，P＜0.000 01]，Ⅰ級、Ⅱ級心力衰竭病人占比＞80%的合并效應量最小[MD=25.25，95%CI(13.93，36.57)，Z=4.37，P＜0.000 1]。詳見表3。

表3 運動干預對心力衰竭病人6MWT 影響的亞組分析結果

2.4.2 運動干預對心力衰竭病人VO2peak 的影響

對18 篇文獻[9,12,15-16,18-20,22-31,35]進行效應量合并，各研究間統計學異質性較大(I2=78%，P＜0.000 01)，采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示：運動干預可以提高心力衰竭病人VO2peak[MD=1.80，95%CI(1.06，2.54)，Z=4.77，P＜0.000 01]。詳見表2。敏感性分析任意刪除1 項納入的文獻，研究結果均不受影響，表明效應量合并結果穩定可靠。

表2 運動干預對心力衰竭病人身體功能及生活質量影響的Meta 分析結果

考慮異質性來源可能為運動方式及心力衰竭等級不一致。①進一步對運動方式因素進行亞組分析，由于Kitzman 等[20]、Sabelis 等[29]的 研 究 提 到 的 運 動 方 式 僅1 篇文獻涉及，因此不將其納入亞組分析。運動方式亞組分析結果表明亞組間異質性較大（I2=78%，P＜0.000 01）。敏感性分析發現，剔除Chou 等[16]、于美麗[35]的研究后，各亞組間異質性可以接受（I2=14%，P=0.30），采用固定效應模型進行亞組分析，結果顯示，瑜伽對心力衰竭病人VO2peak 產生影響最大[MD=3.98，95%CI(1.42，6.54)，Z=3.05，P=0.02]，其次是耐力 運 動[MD=2.17，95%CI(1.50，2.84)，Z=6.33，P＜0.000 01]，北歐式健走[MD=1.28，95%CI(0.05，2.51)，Z=2.04，P=0.04]和傳統運動療法[MD=1.05，95%CI(0.40，1.70)，Z=3.17，P=0.002]也對VO2peak 表現出良好的干預效果，但高強度間歇運動[MD=0.84，95%CI(-0.01，1.70)，Z=1.93，P=0.05]對VO2peak的改善作用不明顯。詳見表4。②進一步對心力衰竭等級因素進行亞組分析，由于Chou 等[16]、Sabelis 等[29]的研究未闡述各心力衰竭等級的具體人數，Piotrowicz等[22]的研究試驗組與對照組Ⅰ級、Ⅱ級心力衰竭病人占比分組不一致，因此不將其納入亞組分析。心力衰竭等級因素亞組分析結果表明亞組間異質性較大（I2=63%，P＜0.000 01）。敏感性分析發現，剔除于美麗[35]的研究后，各亞組間異質性可以接受（I2=21%，P=0.23），采用固定效應模型進行亞組分析，結果顯示，Ⅰ級、Ⅱ級心力衰竭病人占比為50%～80%的合并效應量 最 大[MD=1.83，95%CI(1.46，2.21)，Z=9.67，P＜0.000 01]，Ⅰ級、Ⅱ級心力衰竭病人占比＞80%的合并效應量最小[MD=1.05，95%CI(0.39，1.71)，Z=3.12，P=0.002]。詳見表4。

表4 運動干預對心力衰竭病人VO2 peak 影響的亞組分析結果

2.4.3 運動干預對心力衰竭病人MLHFQ 評分的影響 對19 篇文獻[10,12,15-17,20-21,24,26-28,30-31,33,35-38,41]進行效應量合并，各研究間統計學異質性較大(I2=75%，P＜0.000 01)，采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示：運動干預可以降低心力衰竭病人MLHFQ 評分[MD=-7.10，95%CI(-8.72，-5.49)，Z=8.61，P＜0.000 01]。詳見表2。敏感性分析任意刪除1 項納入的文獻，研究結果均不受影響，表明效應量合并結果穩定可靠。

考慮異質性來源可能為運動方式及心力衰竭等級不一致。①進一步對運動方式因素進行亞組分析，由于Groennebaek 等[17]、Kitzman 等[20]、Chrysohoou 等[21]的研究提到的運動方式僅1 篇文獻涉及，因此不將其納入亞組分析。運動方式亞組分析結果表明亞組間異質性較大（I2=75%，P＜0.000 01）。敏感性分析發現，任意刪除1 項納入的文獻，研究結果均不受影響，采用隨機效應模型進行亞組分析，結果顯示，傳統運動療法對心力衰竭病人MLHFQ 評分產生影響[MD=-7.10，95%CI(-8.82，-5.38)，Z=8.08，P＜0.000 01]，高 強度間歇運動[MD=-5.91，95%CI(-15.49，3.66)，Z=1.21，P=0.23]、瑜伽[MD=-10.36，95%CI(-21.86，1.14)，Z=1.77，P=0.08]和 耐 力 運 動[MD=-3.50，95%CI(-9.06，2.06)，Z=1.24，P=0.22]對MLHFQ 評分改善作用不明顯。詳見表5。②進一步對心力衰竭等級因素進行亞組分析，由于Chou 等[16]、湯慧敏[33]、石自博[36]、袁禮洪[37]、豐文俊[38]、桑林等[41]的研究未闡述各心力衰竭等級的具體人數，因此不將其納入亞組分析。心力衰竭等級因素亞組分析結果表明亞組間異質性較大（I2=61%，P=0.003），敏感性分析任意刪除1 項納入文獻，結果均不受影響，采用隨機效應模型進行亞組分析，結果顯示，Ⅰ級、Ⅱ級心力衰竭病人占比＞80%的合并效應量較大[MD=-7.96，95%CI(-14.91，-1.01)，Z=2.24，P=0.02]，Ⅰ級、Ⅱ級心力衰竭病人占比為50%～80%的合并效應量較小[MD=-5.50，95%CI(-10.83,-0.18)，Z=2.02，P=0.04]。詳見表5。

表5 運動干預對心力衰竭病人MLHFQ 評分影響的亞組分析結果

2.4.4 運動干預對心力衰竭病人血清利鈉肽的影響對11 篇文獻[9-10,18,26,30-32,34-37]進行效應量合并，各研究間統計學異質性較大(I2=71%，P=0.000 2)，敏感性分析顯示，剔除鄧翔峰[34]的研究后，各研究間統計學異質性可以接受(I2=11%，P=0.34)，采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示：運動干預對心力衰竭病人血清利鈉肽水平的影響不明顯[SMD=-0.10，95%CI(-0.24，0.004)，Z=1.37，P=0.17]。見表2。

未剔除鄧翔峰[34]研究時研究間異質性較大，考慮異質性來源可能為運動方式及心力衰竭等級不一致。①進一步對運動方式因素進行亞組分析，由于胡小紅等[32]的研究提到的運動方式僅1 篇文獻涉及，因此不將其納入亞組分析。運動方式亞組分析結果表明亞組間異質性較大（I2=73%，P＜0.01）。敏感性分析發現，剔除鄧翔峰[34]的研究后，各亞組間異質性可以接受（I2=18%，P=0.28），采用固定效應模型進行亞組分析，結果顯示，傳統運動療法可以改善心力衰竭病人血清利鈉肽水平[SMD=-0.21，95%CI(-0.40，-0.01)，Z=2.10，P=0.04]，但 高 強 度 間 歇 運 動[SMD=0.02，95%CI(-0.20，0.24)，Z=0.16，P=0.87]對心力衰竭病人血清利鈉肽的影響不顯著。見表6。②進一步對心力衰竭等級因素進行亞組分析，由于鄧翔峰[34]、石自博[36]、袁禮洪[37]的研究未闡述各心力衰竭等級的具體人數，因此不將其納入亞組分析。心力衰竭等級因素亞組分析結果表明亞組間異質性可以接受（I2=0%，P=0.61），采用固定效應模型進行亞組分析，結果顯示，不同Ⅰ級、Ⅱ級心力衰竭病人占比對心力衰竭病人血清利鈉肽影響均不明顯（均P＞0.05）。見表6。

表6 運動干預對心力衰竭病人血清利鈉肽影響的亞組分析結果

2.5 發表偏倚分析 通過繪制漏斗圖對發表偏倚進行檢驗，結果顯示，不同運動對心力衰竭病人治療效果的漏斗圖左右兩側基本對稱，散點大多集中在中上位置，有幾篇文獻存在偏倚，但偏倚較小，不會對整體結果產生較大影響。見圖3～圖6。

圖3 運動干預對心力衰竭病人6MWT 影響的漏斗圖

圖4 運動干預對心力衰竭病人VO2 peak 影響的漏斗圖

圖5 運動干預對心力衰竭病人MLHFQ評分影響的漏斗圖

圖6 運動干預對心力衰竭病人血清利鈉肽影響的漏斗圖

3 討論

3.1 運動利于心力衰竭病人康復的機制分析 已有研究表明，心力衰竭期的鈣超載可能與鈉泵α2亞型參與鈉鈣交換有關，其次心肌肌漿網在心力衰竭期經歷結構變化，T 管腫脹并逐漸失去縱向分支，這種心肌結構的重塑也可能會導致異常的鈣超載[43]。缺血再灌注致心力衰竭過程會激活鈣蛋白酶引起心肌鈣超載，從而對心肌細胞產生一系列有害效應，這種鈣蛋白酶的上調導致結構蛋白降解，心肌線粒體功能障礙，心肌鈣泵和蘭尼定受體蛋白水解[44]。最新研究發現，在心肌缺血再灌注過程中，鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）可能同時扮演著激酶和載體的雙重角色，從而促進鈣蛋白酶的膜移位和激活[45]，進而破壞心肌細胞膜架構。而已有研究顯示，運動可以改善心肌鈣調節能力，抑制鈣蛋白酶激活，保護鈣泵結構完整性[46-47]。同時，運動對心力衰竭心肌也具有保護作用，這種保護作用可能是通過抑制心肌細胞膜上的鈣蛋白酶活性改善膜的通透性實現。

慢性炎癥反應可能是引起心力衰竭的另一個潛在病理機制，慢性炎癥通過心肌重構導致心肌細胞損傷和心功能不全加劇[48]。而運動可以緩解機體的慢性炎癥，使機體抗炎作用增強[49]。心力衰竭腸道假說是目前新發現的心力衰竭病理機制，心力衰竭相關的體循環改變導致腸道灌注減少和黏膜缺血，進而導致腸道屏障破壞，腸道通透性、細菌易位及循環內毒素增加[4]。運動可以通過改善腸道菌群增加機體短鏈脂肪酸并降低支鏈氨基酸水平，從而提高葡萄糖代謝和胰島素敏感性，促進機體健康代謝[49]?？梢?，運動利于心力衰竭病人康復的機制尚不完全清楚，可能涉及多個因素和途徑。

3.2 運動對心力衰竭病人的影響 VO2peak 與心力衰竭預后有關[50]。6MWT 與VO2peak 顯著相關，對心力衰竭病人的日?；顒?、死亡率和存活率具有一定預測價值[51-53]。臨床穩定性心力衰竭病人的顯著癥狀包括運動耐量降低、出現VO2peak 下降。已有研究顯示，運動是一種安全、有效的治療方法，可以改善心力衰竭病人的6MWT、VO2peak 及生活質量[54-55]。

NYHA 心功能分級可對心力衰竭病人的活動能力進行劃分，其中Ⅰ級和Ⅱ級病人活動僅受到輕度受限，Ⅲ級和Ⅳ級病人活動受到明顯限制[56]。已有研究表明，NYHA 心功能分級與6MWT 呈負相關[57]，即心力衰竭等級越高6MWT 越短。本次Meta 分析顯示，針對6MWT，Ⅰ級、Ⅱ級心力衰竭病人占比＞80%的合并效應量最小[MD=25.25，95%CI(13.93，36.57)，Z=4.37，P＜0.000 1]，提示運動可能更有利于改善心力衰竭等級較高病人的身體功能。這可能與運動在改善心力衰竭病人身體功能的同時也改善了NYHA 心功能分級有關[33]。

NT-proBNP 和BNP 是心力衰竭診斷和預后標志物。我國最新心力衰竭防治專家共識將NT-proBNP和BNP 作為心力衰竭診斷和預后的最高證據等級[56]。本次Meta 分析結果顯示，運動干預并不能降低心力衰竭病人血清利鈉肽水平。這可能與病人運動周期較短有關，本次納入的研究訓練周期大多為6 個月左右，可能不足以使心力衰竭病人血清利鈉肽水平發生顯著變化。此外，已有證據表明，心力衰竭病人的運動訓練主要影響外周肌肉，從而改善身體功能[58]，可能不會對血清利鈉肽水平產生影響。另有研究顯示，運動訓練可以有效改善心力衰竭病人6MWT，但不會影響血清利鈉肽水平[59]。

運動利于心力衰竭病人康復，但在實際生活中，病人常做不到長期堅持，醫護人員過分強調運動開始，而忽略了長期干預策略[60]，也不利于心力衰竭病人的康復。為了增加運動對心力衰竭病人的積極影響，醫護人員需要了解有效運動方式，以維持運動的長期有效性。本次Meta 分析結果顯示，在改善病人身體功能及生活質量方面，高強度間歇運動、耐力運動、瑜伽、傳統運動療法、北歐式健走能達到較好的干預效果，因此在以后的臨床運動康復方案中，可以考慮將多元化的運動方式融入其中。

3.3 研究的局限性 ①在對不同運動方式進行亞組分析時，發現各組間研究數量相差較大，這可能造成最優運動方式選擇偏倚；②本研究僅根據NYHA 心功能分級中輕度病人占比探討運動干預的最適心力衰竭人群，可能忽略了運動對不同心力衰竭表型的影響；③納入研究男性病人占比較高，應謹慎看待當前研究結果對女性病人的普遍適用性；④納入研究運動周期較短，只能獲取運動對心力衰竭病人身體功能及生活質量的短期效應數據，長期效應還需進一步研究。

4 小結

高強度間歇運動可以最大效益地延長心力衰竭病人6MWT；瑜伽可以最大限度提高心力衰竭病人VO2peak；在提高生活質量方面傳統運動療法效果最優；運動干預并不能改善心力衰竭病人血清利鈉肽水平；同時運動可能更有利于改善NYHA 心功能等級較高病人的身體功能。目前，針對心力衰竭病人的標準化運動康復方案尚未確定，運動的長期干預療效也未知，后續研究在探索運動干預心力衰竭機制的同時，更應關注最佳運動康復方案的建立及長期運動療效的追蹤。