Caprini血栓風險評估表對腫瘤病人靜脈血栓栓塞癥診斷價值的Meta 分析

劉芯言，云 潔，吳 琪，陳 倩

1.成都中醫藥大學護理學院，四川 610072；2.成都中醫藥大學附屬醫院

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）包括肺動脈血栓栓塞癥和深靜脈血栓形成，兩者相互關聯，是VTE 在不同部位和不同階段的兩種臨床表現形式，是住院病人常見的死亡危險因素。腫瘤病人是VTE 的高發人群，發病率為4%～20%[1]，惡性腫瘤病人發生VTE 的風險是非惡性腫瘤病人的2～20倍，且醫療費用增加50%[2]。VTE 的預防越來越受到臨床醫護人員的重視，其風險評估準確性至關重要，美國胸科醫師協會建議對懷疑靜脈血栓病人首選臨床風險預測而不是進行常規診斷試驗[3]。美國胸科醫師協會第9 版指南和中國臨床腫瘤學會腫瘤與血栓專家共識委員會發布的2015 版指南推薦使用2005 版Caprini風險評估表（Caprini Risk Assessment Model，Caprini RAM）評估腫瘤病人VTE 發生風險[1]，但在臨床實際操作中，有4 版Caprini 風險評估表被應用于腫瘤病人，且不同版本之間存在差異。本研究通過Meta 分析進一步評價Caprini 風險評估表對腫瘤病人發生VTE 的診斷價值，以期為臨床醫護工作者合理、有效地選擇血栓風險評估工具提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 納入標準 研究類型：診斷性試驗。研究對象：經病理學證實為腫瘤，年齡≥18 歲，無論研究初始是否確診為VTE 的病人。評估工具：至少含有Caprini 風險評估表。診斷標準：影像學檢查。結局指標：敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比（diagnostic odd ratio，DOR）、擬合受試者工作特征（summary receiver operating characteristic，sROC）及其曲線下面積（area under curve，AUC）。

1.1.2 排除標準 重復發表的研究；病例對照研究；無法獲取全文或無法獲取診斷性試驗四格表數據的研究。

1.2 檢索策略 中文檢索詞包括靜脈血栓栓塞癥、深靜脈血栓形成、肺動脈血栓栓塞癥、癌癥、腫瘤、Caprini血栓風險評估表、風險評估。英文檢索詞包括venous thrombosis、thrombosis、pulmonary embolism、venous thromboembolism、deep venous thrombosis、deep vein thrombosis、pulmonary thromboembolism、phlebothrombosis、neoplasms、cancer、tumor、malignancy、malignant neoplasm、benign neoplasm、Caprini、Caprini risk assessment model、Caprini risk score。計算機檢索the Cochrance Library、PubMed、Web of Science、EMbase、CINAHL、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Data）、維普（VIP）數據庫，同時查找納入文獻的參考文獻，補充獲取與研究內容相關的文獻。檢索日期均為數據庫建庫至2021 年1 月31 日。以PubMed 為例，檢索策略如下。

1.3 文獻篩選和資料提取 2 名研究人員獨立進行文獻檢索、篩查、數據提取，如有異議，請第3 方協助判斷。使用Excel 2010 對納入研究的文獻數據進行提取，提取的信息包括研究的基本信息、診斷金標準、真陽性人數（TP）、假陽性人數（FP）、真陰性人數（TN）、假陰性人數（FN）等。

1.4 質量評價 由2 名研究者采用Cochrane 推薦的診斷試驗準確性研究的偏倚評估工具(QUADAS-2)獨立進行偏倚風險評價并核對，如果出現分歧，通過討論或由第3 名研究者裁決。

1.5 統計學方法 采用Stata 16 進行數據分析，對合并后數據用sROC 曲線分析，計算AUC、合并后的敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、DOR 及95%置信區間（CI）。異質性檢驗采用I2檢驗，I2＞50%認為異質性較大。敏感性通過去除組中任一單項研究后對匯總效應值的影響分析。采用Deeks法檢驗發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索獲得相關文獻1 012 篇，經過篩選后，最終納入文獻21 篇[4-24]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征（見表1）

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻研究的質量評價（見圖2）

圖2 風險偏移評價結果

2.4 Meta 分析結果 Barber 等[22]的研究存在異常數據，無法進行定量合并，予以剔除，將剩余的20 項研究[4-21,23-24]共22 組數據進行定量合并，結果顯示，合并后敏感度為0.72［95%CI（0.58，0.83)］，各研究間異質性 較 大，I2=93.58%；特 異 度 為0.60［95%CI（0.42，0.76)］，各研究間異質性較大，I2=99.55%；陽性似然比為1.80［95%CI（1.30，2.60)］；陰 性 似 然 比 為0.47［95%CI（0.33，0.66)］；DOR 為4［95%CI（2，7)］；AUC為0.72［95%CI（0.58，0.83)］；Deeks 檢驗，P=0.74，提示不存在發表偏倚。敏感度和特異度的森林圖見圖3，sROC 擬合曲線見圖4，發表偏倚檢驗見圖5。

圖3 敏感度和特異度的森林圖

圖4 sROC 擬合曲線

圖5 發表偏倚檢驗

2.5 敏感性分析 對納入文獻進行敏感性分析發現2 篇異常文獻[12-13]，見圖6。將這2 篇文獻剔除后Meta分析結果顯示：合并后敏感度為0.72［95%CI（0.58，0.83)］，異質性較大，I2=92.14%；特異度為0.56［95%CI（0.37，0.73)］，異質性較大，I2=99.51%；陽性似 然 比 為1.60［95%CI（1.20，2.30)］；陰 性 似 然 比 為0.50［95%CI（0.37，0.69)］；DOR 為3［95%CI（2，6)］；AUC 為0.70［95%CI（0.66，0.74)］。

圖6 敏感性分析

2.6 亞組分析 根據納入研究的腫瘤類型、研究類型、Caprini 風險評估表版本進行亞組分析，結果顯示：2005 版的敏感度為0.81，改良版的特異度為0.81，Caprini 風險評估表對肺癌和食管癌的診斷價值更高。AUC 反映了診斷試驗的準確性，面積為0.5～0.7 時說明準確性低，＞0.7～0.9 時說明有一定準確性，＞0.9 時說明準確性高。表2 顯示，AUC 最大的Caprini 風險評估表為改良版Caprini 風險評估表，其AUC=0.79，有一定準確性。

表2 亞組分析

3 討論

3.1 不同版本Caprini 風險評估表比較 由于深靜脈血栓發病較隱匿，缺乏特異性的臨床表現，如不進行影像學檢查，則不易發現。準確識別存在VTE 風險的腫瘤病人是VTE 預防方案的重要組成部分，而Caprini 風險評估表是目前國內診斷腫瘤病人VTE 發生風險最為常用的一種量表，其最早發表于2005 年，包括約40 個危險因素，依據以往研究中發表的不同危險因素比值比或相對危險度，分別為其危險因素賦分，各危險因素分值之和即為病人的Caprini 風險評估表得分。隨后，Caprini 在2005 版Caprini 風險評估表基礎上針對手術相關風險因素進行細化，發布了2010 版Caprini 風 險 評 估 表。 之 后，Caprini 又 對2010 版Caprini 風險評估表的體質指數、中心靜脈置管、既往存在惡性腫瘤及目前所患惡性腫瘤、手術相關危險因素等方面進行修改，發布了2013 版Caprini 風險評估表。2005 版Caprini 風 險 評 估 表、2010 版Caprini 風 險評估表和2013 版Caprini 風險評估表均將風險等級劃分為4 個級別，其中，0～1 分為低危，2 分為中危，3～4分為高危，≥5 分為極高危。美國波士頓醫學中心對Caprini 風險評估表進行改良，形成改良版Caprini 風險評估表，主要用于胸部惡性腫瘤病人的VTE 評估。改良版Caprini 風險評估表將風險等級劃分為3 個級別，其中，0～4 分為低危，5～8 分為中危，≥9 分為高危。

3.2 分析納入研究的異質性 Caprini 風險評估表是診斷腫瘤病人發生VTE 風險最常用的量表之一，但不同版本的Caprini 風險評估表診斷效能不一。為此，本研究通過Meta 分析對Caprini 風險評估表篩查腫瘤病人VTE 風險的診斷效能做出系統評價，結果顯示，Caprini 風險評估表診斷試驗的敏感度、特異度異質性較大，通過敏感性分析剔除2 篇文獻后進行再次定量合并，其結果與剔除文獻前的結果相似，亞組分析各研究間異質性均較大（均I2＞80%），其原因可能為：①統計學因素方面，部分研究之間敏感度、特異度差別較大。②方法學因素方面，納入研究的病例選擇、待評價試驗、金標準、病例進展等領域存在偏倚風險，如部分文獻沒有明確交代納入病例的連續性，存在病例選擇的偏倚風險；靜脈造影是VTE 診斷的金標準，但其為有創檢查，有嚴格的適應證，臨床使用有限，故納入的研究VTE 診斷方法多為多普勒超聲檢查，在VTE 診斷方法選擇上可能存在一定的偏倚風險。③臨床因素方面，部分研究實施了VTE 預防措施，可能使VTE 發生率下降，導致Caprini 風險評估表診斷價值削弱。且各研究的診斷截斷值不統一，多數研究未交代診斷截斷值，擬合的sROC 曲線“肩臂”狀雖不明顯，但研究間可能存在閾值效應。

3.3 Caprini 風險評估表適用性分析 中國胸外科VTE 研究協作組推薦使用改良版Caprini 風險評估表對胸外科癌癥病人進行VTE 風險評估。但有研究顯示，改良版Caprini 風險評估表在胸外科術后VTE 風險分層方面有效性不足[5,7]。白一鳴[5]對食管癌病人研究發現，使用2013 版Caprini 風險評估表對術后病人發生VTE 的診斷效果好于2010 版Caprini 風險評估表和改良版Caprini 風險評估表。以腫瘤類型作為亞組的分析結果表明，Caprini 風險評估表在專科腫瘤病人中的VTE 診斷效能優于惡性腫瘤，可能是Caprini 風險評估表的危險因素中沒有區分腫瘤性質以及具體治療方法，更多體現了手術相關危險因素，這些原因導致不同腫瘤類型、治療方法的腫瘤病人模型區分度不高[10]；同時，亞組分析發現，不同版本的Caprini 風險評估表的敏感度、特異度不同，同一版本的Caprini 風險評估表無法兼顧敏感度和特異度。吳晶靜等[11]認為，Caprini 風險評估表的敏感度更重要，為此可以忽略一些特異度以識別更多可能受益于VTE 預防的病人。Lin 等[6]則認為，Caprini 風險評估表特異度低可能限制其在臨床中的診斷價值，將Caprini 風險評估表與其他危險因素結合，可能提高其對癌癥病人VTE 的診斷效能，基于臨床特征和生物標志物的風險評估模型可以更好地識別VTE 高危人群[7,17]。

VTE 是導致腫瘤病人死亡的重要因素，是腫瘤病人死亡的第二大原因[25]。雖然Caprini 風險評估表的使用有利于降低VTE 發生率，但部分研究顯示，該評估表在腫瘤VTE 病人使用過程中可能存在一定局限性：①危險等級劃分有待修訂。在使用2005 版Caprini風 險 評 估 表、2010 版Caprini 風 險 評 估 表、2003 版Caprini 風險評估表時發現，絕大部分病人評分≥5 分，無法繼續區分不同風險水平[17,19,22]。有研究顯示，進一步進行風險分層可能仍有意義，隨著評分增加，發生VTE 的風險也顯著增加[5]。②危險因素有待修訂。Caprini 風險評估表中雖已納入多種VTE 危險因素，但對腫瘤病人來說，其可能對一些風險因素的權重未能進行適當分配[22]，應考慮更多的腫瘤特異度因素[12,19]。③預防措施有待修訂。Caprini 風險評估表提供的預防措施僅涉及預防方式，未提到具體預防時長[26]。腫瘤病人相關性血栓與病人特征、腫瘤性質和部位、腫瘤治療方式相關[27]，Caprini 風險評估表雖包含了部分腫瘤病人血栓相關危險因素，但這些危險因素體現尚不充分。

3.4 研究的局限性及啟示 本研究不足之處在于未搜集灰色文獻以及中英文之外的文獻；納入文獻質量一般，缺乏高質量文獻；各診斷試驗研究對象的腫瘤類型、實施的VTE 預防措施、腫瘤治療方式等存在差異，增加了研究異質性。因此，在后續研究中可以通過提高方法學質量和細化研究對象的方法，獲得更可靠的研究結果。

4 小結

Caprini 風險評估表對腫瘤病人的VTE 風險診斷具有一定價值，但不同Caprini 風險評估表版本及Caprini 風險評估表對不同試驗設計類型、不同腫瘤類型的診斷效能存在差異，臨床上可結合病人臨床表現、其他生化指標（如D-二聚體、蛋白C/S 活性測定等）綜合診斷。今后研究者可根據腫瘤病人特點對Caprini風險評估表進行優化和完善，以提高其對腫瘤病人VTE 診斷的特異度和準確性，保障病人安全。