小劑量阿司匹林于妊娠期中的應用進展

李晴晴 張瑩瑩 燕巖巖 盧克新

[摘要] 阿司匹林因其抗血小板特性以及擴張血管的作用被廣泛應用于產科一些疾病當中，國內外多項報道已經說明在懷孕期間使用小劑量阿司匹林是安全的，不會引起嚴重的母胎并發癥。目前國內外報道稱在孕早期使用小劑量阿司匹林可以預防有高危因素的孕婦子癇前期的發生，但小劑量阿司匹林于子癇前期治療中的作用還需要大樣本對照試驗進一步研究證實。小劑量阿司匹林在因血栓性因素導致的反復性流產中療效也得到肯定，而在胎兒生長受限、妊娠期糖尿病及妊娠期肝內膽汁淤積綜合征方面還需進一步研究。本文通過阿司匹林的作用機制，從而探討其于反復性流產、胎兒宮內發育遲緩、子癇前期、妊娠期肝內膽汁淤積綜合征、妊娠期糖尿病中的作用依據及效果，并對國內外研究進展進行分析總結。

[關鍵詞] 阿司匹林;胎盤血管疾病;病理妊娠;妊娠結局

[中圖分類號] R714.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）13-0193-04

[Abstract] Aspirin has been widely used in some obstetrical diseases due to its antiplatelet properties and vasodilatation. A number of reports at home and abroad have shown that the use of low-dose aspirin during pregnancy is safe and will not cause serious maternal and fetal complications. At present， it has been reported at home and abroad that the use of low-dose aspirin in early pregnancy can prevent the occurrence of preeclampsia in pregnant women with high risk factors， but the role of low-dose aspirin in the treatment of preeclampsia needs to be further confirmed by large-sample controlled trials. Low-dose aspirin has been shown to be effective in recurrent abortion due to thrombotic factors， but further studies are needed on fetal growth restriction， gestational diabetes mellitus， and intrahepatic cholestasis syndrome of pregnancy. Based on the action mechanism of aspirin， this paper discusses the basis and effect of aspirin in repeated abortion， gestational diabetes mellitus， preeclampsia， fetal growth restriction， intrahepatic cholestasis syndrome in pregnancy， and analyzes and summarizes the research progress at home and abroad.

[Key words] Aspirin; Placental vascular disease; Pathological pregnancy; Pregnancy outcome

阿司匹林作為一種臨床常用的非甾體類抗炎藥，因其抑制血小板聚集及擴張血管的作用，從而達到預防血栓形成的目的，因而被廣泛應用于腦血管疾病領域。近年來，隨著對阿司匹林的深入研究，其在臨床應用方面已經得到了擴展，對很多產科疾病的功效得到了驗證。正常妊娠時，孕婦的血液系統處于凝血和抗凝血的平衡狀態;一些病理情況下，孕婦這種平衡狀態被打亂，凝血系統功能亢進，形成病理性高凝狀態，稱為血栓前狀態。血栓前狀態可以導致胎盤微循環障礙，而胎盤微循環障礙是子癇前期、胎兒宮內生長遲緩、反復性流產等一些妊娠疾病的常見病因，因此改善孕婦的血栓前狀態可預防和治療血栓前狀態引起的一些妊娠期疾病。阿司匹林通過其抗血小板聚集及擴張血管的作用改善孕婦血栓前狀態，有效增加胎盤灌注，從而應用于妊娠期疾病的治療中。本文結合國內外報道對阿司匹林于妊娠期中的應用作一綜述。

1 小劑量阿司匹林應用于妊娠期中的安全性

阿司匹林，作為一種預防血栓形成藥物，至今已有100余年的歷史。其通過抑制環氧化酶活性，阻礙血栓素花生四烯酸和前列腺素合成，進而降低血小板中血栓素含量，抑制血小板聚集，實現預防血栓形成的目的[1]。而阿司匹林應用于孕期是否安全，為廣大孕產婦比較關心的問題。國外研究指出小劑量阿司匹林與安慰劑預防3294名孕婦子癇前期的療效時，嚴重出血（分娩出血、胎盤后血腫、產婦貧血需要輸血）的風險沒有顯著增加[2]。同樣，在劑量低于200 mg/d的致畸風險方面，沒有顯示出對胎兒的有害影響，而從懷孕第六個月起，劑量超過500 mg/d的阿司匹林會增加胎兒心臟并發癥（動脈導管過早關閉、右心衰和肺動脈高壓）和腎臟并發癥（腎衰竭、羊水過少）等的風險。單楠等[3]在報道中總結指出妊娠期每日使用小劑量阿司匹林（81 mg/d）是比較安全的，孕早期開始服用并持續于整個孕期，并未發現新生兒先天畸形風險增加，且不會增加胎兒或新生兒的不良結局，該研究表示妊娠晚期服用小劑量阿司匹林（60～150 mg）與新生兒動脈導管關閉無關。而孕期應用小劑量阿司匹林的禁忌證比較少，對于阿司匹林過敏史或其他水楊酸鹽過敏史的患者禁用。因此，孕期使用小劑量阿司匹林是安全的。

2 小劑量阿司匹林妊娠中的應用

2.1 在復發性流產中的應用

復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）為常見的病理妊娠之一，我國將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失定義為RSA，同時提出應重視連續發生2次的流產并予評估[4]。其原因包括：流行病學因素（高齡、生活習慣等）、免疫因素、子宮結構異常、血栓前狀態、內分泌因素、感染因素等[5]。多項研究表明，抗凝治療對于因血栓前狀態導致的復發性流產療效確切。張婧等[6]對100例血栓檢測高風險的復發性流產患者分組進行了小劑量阿司匹林（100 mg/d）和依諾肝素治療，結果表明兩者均可改善患者的血栓前狀態，兩組足月分娩率高于90%，而阿司匹林使用組并發癥較少，依從性更高。凝血因子Ⅴ Leiden突變（FVLM）是一種常見的遺傳性血栓性疾病，研究報道患FVLM的孕婦流產率較高[7]。國外對2764例因凝血因子Ⅴ Leiden突變導致復發性流產患者分別進行小劑量阿司匹林和低分子肝素治療，其活產率分別為86%和87%，差異無統計學意義，然而應用低分子肝素組子癇前期發生率低于應用阿司匹林組，指出低分子肝素對子癇前期的發生有預防作用[7]。抗磷脂抗體綜合征是獲得性易栓癥疾病中最常見的一種，是免疫因素相關性反復性流產中最常見的類型，約2%～10%的RSA女性體內存在抗磷脂抗體的持續陽性，有報道指出抗磷脂抗體陽性不伴有血栓史，但有反復性流產史或者胚胎停育史的，建議在整個孕期中應用小劑量阿司匹林，并在孕期及產后6周加用預防劑量的低分子肝素或者肝素，阿司匹林常用劑量為75～100 mg/d[8]。Ou等[9]研究指出阿司匹林、潑尼松與愛樂維三聯用藥能夠顯著地提高妊娠12周末的妊娠成功率，其治療不明原因早期復發性自然流產的臨床效果比較滿意。綜上可知，阿司匹林對于血栓性疾病及不明原因導致的反復性流產療效確切。

2.2 在妊娠期糖尿病中的應用

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是育齡期女性在孕前糖代謝正常或存在潛在的糖耐量異常，直至孕期才出現的一種代謝性疾病。據報道，6%～9%的孕婦患有糖尿病，其中GDM占90%左右[10]。Ozler等[11]研究指出，大多數妊娠期糖尿病患者存在血小板功能異常現象，主要表現為血小板聚集能力明顯增強，形成血栓前狀態，影響子宮血液循環，且導致胎盤微循環障礙，從而導致胎兒宮內窘迫，甚至胎死宮內。因此妊娠期血小板活性增強參與妊娠期糖尿病的發生、發展過程，因此認為預防性使用抗血小板藥物能夠改善妊娠期糖尿病患者的妊娠結局。國內多個報道通過對妊娠期糖尿病患者分組，分別進行胰島素注射和進行胰島素注射聯合小劑量阿司匹林（75 mg/d）口服，得出胰島素聯合阿司匹林能有效降低GDM患者糖化血清白蛋白水平，控制血糖水平，減輕血小板聚集，改善血液黏稠狀態，改善母嬰結局，且并不增加低血糖風險[12-13]。雖然多個報道指出胰島素聯合阿司匹林治療妊娠期糖尿病效果良好，有利于改善妊娠及新生兒結局，但目前國外缺乏這方面的報道，且沒有有利的證據證明阿司匹林于妊娠期糖尿病中的作用，因此還需要更多的大樣本數據進行研究，明確其利弊。

2.3 在子癇前期中的應用

子癇前期是指妊娠期20周后出現的高血壓，伴有蛋白尿或者其他器官損害的癥狀，是導致孕產婦和圍產兒病死率升高的重要原因，尤其是早發型子癇前期。子癇前期是一種動態性疾病，可持續發展，是多種因素、多機制多通路致病的疾病，其發病機制尚未完全闡明，然而已經確定了某些特征以及胎盤參與了疾病的發展。子癇前期的特征包括胎盤缺血、母體免疫激活、動脈阻力增加、血管擴張劑生成減少和母體內皮功能障礙，這會導致流向主要器官的血流減少。這些因素往往導致胎兒宮內生長受限。然而，小劑量阿司匹林能預防血小板的聚集和促使血管擴張，導致子宮和胎盤血流量增加，具有抗炎和抗凝血的作用，這一機制可能是阿司匹林有助于預防子癇前期的機制[14]。2020年我國妊娠期高血壓疾病診治指南將子癇前期不同風險因素歸納為高、中、低三類風險因素[15]，高風險因素主要指孕婦存在或潛在的內科基礎疾病及病理狀況，包括原發性高血壓、糖尿病、自身免疫性疾病、腎臟疾病、既往有子癇前期病史、肥胖和多胎妊娠。中風險因素主要是指初次妊娠、妊娠間隔時間≥10年、收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥80 mmHg（首次產前檢查時或者妊娠任何時期檢查時）、妊娠早期尿蛋白定量≥0.3 g/24 h、高齡等。低風險因素是指經歷過成功妊娠且無并發癥者[16]。國外有報道指出建議高血壓高風險和中風險的孕婦從妊娠12周開始至36～37周每天服用100～150 mg的阿司匹林，并對1776名高危孕婦進行了隨機口服阿司匹林或者安慰劑的研究，結果顯示，阿司匹林組早產和子癇前期的發生率為1.6%，安慰劑組為4.3%[17]。我國《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》推薦對存在子癇前期高危因素的患者，在妊娠早中期（12～16周）開始每天服用阿司匹林（50～150 mg），依據個體因素決定用藥時間，預防性應用可維持到妊娠26～28周[18]。Finnegan等[19]曾報道證明阿司匹林作用于懷孕前3個月的1型糖尿病或2型糖尿病合并妊娠的孕婦中，可作為減輕子癇前期發生風險的一種手段。但有研究表明在妊娠11周之前的高危孕婦中服用小劑量阿司匹林并不會降低子癇前期、妊娠高血壓病疾病和胎兒宮內發育遲緩的風險。然而，其可能會降低早產的風險[20]。傅勤等[21]研究指出重度子癇前期病史患者再次妊娠時于12周之前預防性應用低劑量阿司匹林對降低子癇前期復發、早產的發生和延長分娩孕周的效果更顯著。可見阿司匹林于預防子癇前期發生方面已得到廣泛的認可，對于開始及結束孕周需要進一步的研究。而對于低劑量阿司匹林在子癇前期治療方面的作用目前國內外報道比較少，國內有報道表明[22-23]，采用降壓藥物、硫酸鎂聯合小劑量阿司匹林治療子癇前期患者，比單純應用降壓藥和硫酸鎂治療的效果顯著，能有效改善患者的血壓狀態，減少不良妊娠結局的發生。但通過文獻檢索可見缺乏高質量的研究報道，缺乏說服力，因此小劑量阿司匹林于子癇前期治療中的作用需要大樣本對照試驗進一步研究證實。

2.4 在胎兒生長受限中的應用

胎兒宮內生長受限（fetal growth restriction，FGR）是指胎兒在母體內生長發育過程中未能達到預期的生長潛能，估測胎兒體重低于相同孕齡體重的第10個百分位數以下，其受母體情況（疾病、營養、身高、吸煙、藥物）、胎盤功能、宮內感染及遺傳（染色體異常）等多因素的影響[24]，其中胎盤血管形成不良造成胎盤血流灌注不足為胎兒生長受限發病常見原因，阿司匹林具有舒張血管及降低血管對于血管緊張素敏感性的作用可能是治療胎兒生長受限的機制。2017年的一篇報道分析研究發現：妊娠早期（<16孕周）應用小劑量阿司匹林能夠降低胎兒宮內發育遲緩和子癇前期（OR=0.56，95% CI：0.44～0.70，P<0.01）的發生風險;而妊娠16周以后開始服用低劑量阿司匹林對降低胎兒宮內發育遲緩和子癇前期（OR=0.95，95% CI：0.86～1.05，P=0.34）的發生風險影響較小，甚至無影響[25]。而這項研究無法單獨分析阿司匹林對胎兒宮內發育遲緩的應用效果。王謝桐等[26]在報道指出在沒有子癇前期風險因素的妊娠女性中，不建議使用低劑量阿司匹林預防復發性胎兒生長受限，因為在只有胎兒生長受限病史的女性中，低劑量阿司匹林治療有效的證據不足，但是若孕婦合并子癇前期的風險因素，推薦在16周以前開始使用低劑量阿司匹林，可在有效預防子癇前期的同時降低胎兒生長受限的風險。左志洪[27]對140例特發性胎兒宮內生長受限合并臍動脈血流異常患者作為研究對象，研究結果表明低劑量阿司匹林治療特發性胎兒宮內生長受限合并臍動脈血流異常能較好地改善胎兒生長發育，降低血流阻力，提高胎兒血液供給，不良反應較少。但關于低劑量阿司匹林在治療特發性胎兒生長受限方面的報道缺乏更高質量的研究支持，因此其具體效果有待進一步驗證。

2.5 在妊娠期肝內膽汁淤積綜合癥的應用

妊娠期肝內膽汁淤積綜合征（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種罕見的但嚴重的妊娠期中、晚期特有的并發癥，其主要癥狀是伴有血清膽汁酸水平升高的強烈瘙癢，生化檢測血清總膽汁酸濃度升高可作為圍產兒不良結局（包括宮內死亡）的預測指標，病因至今尚不清楚，目前多認為是在遺傳易感性基礎上，與體內雌激素升高有關。目前臨床尚無理想的治療方案，熊去氧膽酸（ursodesoxycholic acid，UDCA）已成為臨床治療的首選，能顯著改善癥狀，減少膽汁淤積[28]。陳露露[29]曾對47例ICP患者進行分組研究，A組服用阿司匹林（25 mg/次，2次/d）和UDCA，B組僅服用UDCA，1周為1個療程，A組生化指標及瘙癢評分較B組下降明顯，且A組羊水Ⅲ度污染率較B組低，而分娩孕周、分娩出血量、剖宮產率、早產率、胎兒出生體重及新生兒出生Apgar評分兩組比較無明顯差異。孟蔚等[30]對71例ICP患者進行同樣的研究報道，得出了上述同樣的結論，指出熊去氧膽酸與阿司匹林聯合應用在改善ICP患者的生化指標、皮膚瘙癢癥狀和妊娠結局較單用熊去氧膽酸效果明顯。上述報道樣本數據均較小，現缺乏大樣本數據研究。目前，阿司匹林用于治療ICP機制尚不明確，且目前國內外對于應用阿司匹林治療ICP的研究不多，因此將阿司匹林用于治療ICP還需進一步研究。

3 小結與展望

小劑量阿司匹林已廣泛應用于產科胎盤血管性妊娠疾病，其對于母胎而言相對較安全，不會增加胎兒畸形及孕產婦出血的風險。但阿司匹林不是保健藥，應嚴格掌握應用指征，排除禁忌證。小劑量阿司匹林在預防血栓性疾病導致的復發性流產、子癇前期以及因子癇前期導致的胎兒生長受限等方面效果確切，在治療妊娠期糖尿病、胎兒宮內生長受限以及肝內膽汁淤積綜合征等方面，雖有一定的證據，還需更多高質量大樣本數據研究，不推薦常規使用。隨著對于妊娠期相關疾病致病因素的深入研究，尤其是對血栓前狀態、凝血和抗凝系統失衡等胎盤血管疾病的深入研究，抗凝藥物對于改善孕婦母胎結局的作用將得到更大的關注，因此阿司匹林等抗凝藥物在妊娠期中的使用非常值得進一步的研究與討論，以獲得更多的證據支持其在產科相關疾病中的應用。

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（收稿日期：2021-11-16）