促排卵湯聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊對多囊卵巢綜合征肥胖患者血清淀粉樣蛋白P、脂肪細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素-18的調(diào)控作用及機(jī)制研究

曾綺琪,黃嘉穎,劉雅旋

(廣東省汕尾市人民醫(yī)院,廣東 汕尾 516600)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是青春期及孕齡期女性常見的生殖功能障礙合并代謝障礙的內(nèi)分泌失調(diào)類疾病,其中肥胖患者較常見[1]。目前臨床研究認(rèn)為PCOS與肥胖均能導(dǎo)致育齡女性生殖能力低下及不孕癥的風(fēng)險增加[2],且PCOS與肥胖相互作用,如肥胖能影響PCOS的不同表型,并對PCOS的治療及患者的生育結(jié)局產(chǎn)生直接影響,而PCOS能導(dǎo)致肥胖的發(fā)生或加重肥胖表現(xiàn)[3]。血清淀粉樣蛋白P(SAP)、脂肪細(xì)胞因子(Apelin)與白細(xì)胞介素-18(IL-18)為PCOS重要的標(biāo)志物,且均與人體炎性反應(yīng)、免疫功能、脂質(zhì)代謝存在一定關(guān)系。本研究選擇72例PCOS肥胖患者為觀察對象,探討促排卵湯聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊對患者SAP、Apelin、IL-18水平的調(diào)控作用,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年1月汕尾市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科門診收治的PCOS肥胖患者72例,年齡21～33歲,平均(26.83±5.04)歲;病程0.5～7.0年,平均(4.02±1.09)年;體質(zhì)量45.5～67.0 kg,平均(55.24±4.32)kg,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為24.72～35.01 kg/m2,平均(27.47±1.35)kg/m2。將72例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組36例。對照組年齡21～31歲,平均(26.12±4.97)歲;病程0.5～6.0年,平均(3.96±0.99)年。觀察組年齡23～33歲,平均(27.54±5.32)歲;病程0.5～7.0年,平均(4.08±1.14)年。兩組患者一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究符合?藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則?中相關(guān)倫理要求[4]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 參考?多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)解讀?中PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn),患者存在月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血的必要臨床表現(xiàn)[5];夫妻性生活正常,男方無性功能障礙;完成整個隨訪療程,病歷資料完整,依從性佳;對本研究所用藥物無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 子宮、卵巢解剖結(jié)構(gòu)異常者;近3個月服用避孕藥、激素類藥物者;引起高雄激素的庫欣綜合征、卵巢或分泌雄激素腎上腺腫瘤等疾病者;引起排卵異常的下丘腦-垂體功能低下、高催乳素血癥、卵巢功能不全等疾病者。

2 治療方法

2.1 對照組 給予枸櫞酸氯米芬膠囊(上海衡山藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H31021107,50 mg/粒)口服治療,自月經(jīng)第5日開始服用,每日50 mg。連用5 d,連續(xù)治療3個月經(jīng)周期。

2.2 觀察組 給予枸櫞酸氯米芬膠囊(同對照組)聯(lián)合促排卵湯治療。促排卵湯主方組成:炒當(dāng)歸、菟絲子、麩炒白術(shù)、川芎、牡丹皮、丹參、薏苡仁各10 g,續(xù)斷片、赤芍、蒼術(shù)、茯苓各15 g。辨證加減:兼脾虛者,重用白術(shù)、薏苡仁,加用山藥;兼血瘀者,重用川芎、丹參,加用五靈脂;兼肝郁者,加郁金、柴胡。中藥均由本院中藥房統(tǒng)一煎制,自月經(jīng)第5日開始服用,每日1劑,分早晚溫服。連用5 d,連續(xù)治療3個月經(jīng)周期。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①SAP、Apelin、IL-18水平。采集兩組患者治療前后空腹靜脈血,離心提取血清保存待檢,均采用酶聯(lián)免疫法測定。②中醫(yī)證候積分。參考?中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)?,主癥包括不孕、經(jīng)期腹痛、月經(jīng)周期,次癥包括有血塊、腰膝酸痛、性欲低下、頭暈耳鳴等[6]。主癥分為無癥狀(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分),次癥分為無癥狀(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分),得分越高表明癥狀越嚴(yán)重。③臨床療效。痊愈:月經(jīng)周期、卵巢及激素水平正常,有排卵并妊娠;顯效:月經(jīng)周期、卵巢及激素水平正常,有排卵未妊娠;有效:月經(jīng)周期不正常,卵巢及激素水平明顯改善,有排卵未妊娠;無效:月經(jīng)周期、卵巢及激素水平未改善,無排卵和妊娠。總有效率＝(痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用配對樣本t檢驗;計數(shù)資料采用例(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05為差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 結(jié)果

(1)SAP、Apelin、IL-18水平比較 治療前,兩組患者SAP、Apelin、IL-18水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者SAP、Apelin、IL-18水平均較治療前降低,且觀察組均低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組多囊卵巢綜合征肥胖患者治療前后血清淀粉樣蛋白P、脂肪細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素-18水平比較(±s)

表1 兩組多囊卵巢綜合征肥胖患者治療前后血清淀粉樣蛋白P、脂肪細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素-18水平比較(±s)

注:1.SAP,血清淀粉樣蛋白P;Apelin,脂肪細(xì)胞因子;IL-18,白細(xì)胞介素-18。2.與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療 SAP(mg/U) Apelin(pg/L) IL-18(pg/L)觀察組 36 治療前 51.78±1.55 243.18±18.04 236.22±24.80治療后 43.02±0.96△▲ 229.62±11.63△▲ 180.52±15.11△▲對照組 36 治療前 51.63±1.52 241.32±17.91 235.81±24.73治療后 45.28±1.21△ 239.29±17.53△ 210.57±16.24△

(2)中醫(yī)證候積分比較 治療前,兩組患者中醫(yī)證候積分比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者中醫(yī)證候積分均較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組多囊卵巢綜合征肥胖患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分,±s)

表2 兩組多囊卵巢綜合征肥胖患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分,±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前積分 治療后積分觀察組 36 14.62±3.61 6.01±1.54△▲對照組 36 14.53±3.57 8.10±2.81△

(3)臨床療效比較 治療后,觀察組總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組多囊卵巢綜合征肥胖患者臨床療效比較

4 討論

PCOS是不孕的主要原因之一,慢性炎癥及免疫功能異常是PCOS形成的主要機(jī)制之一[7]。肥胖作為各類代謝綜合征的高危因素,對不同表型的PCOS患者有很大影響,可通過下丘腦-垂體-卵巢軸對女性生育能力產(chǎn)生影響,直接關(guān)系到治療后臨床癥狀及生育能力的改善情況[8]。研究顯示,肥胖刺激機(jī)體代償性增加胰島素的循環(huán)水平,增加卵巢雄激素的產(chǎn)生[2]。多余的芳香化酶促進(jìn)雄激素向雌激素轉(zhuǎn)變,對下丘腦-垂體-卵巢軸形成負(fù)反饋作用,進(jìn)而影響促性腺激素的分泌,這些改變均是患者排卵障礙及月經(jīng)異常的主要原因。激素療法是西醫(yī)治療PCOS的主要干預(yù)手段,其中達(dá)英-35為首選藥物,還有促排卵藥物等[9]。此外,卵巢電凝術(shù)、腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)等術(shù)式也能獲得一定的治療作用。

中醫(yī)將PCOS歸于“不孕”“閉經(jīng)”等范疇,根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及疾病特點,將其分為腎虛證、痰濕證、血瘀證、肝郁證4種主要證型[10]。臨床PCOS患者多為兼夾證,以腎虛為本,血瘀、痰濕、氣滯為標(biāo)。本研究以肥胖型PCOS患者為研究對象,所謂“肥人多痰濕”,患者均存在不同程度的形體肥胖、神倦體乏、頭身困重、舌淡胖大、苔白膩、脈滑等表現(xiàn)。本研究所用促排卵湯中,當(dāng)歸、菟絲子補(bǔ)腎活血固精,丹參、牡丹皮、續(xù)斷、赤芍調(diào)經(jīng)祛瘀止痛,白術(shù)、川芎、薏苡仁、蒼術(shù)、茯苓燥濕滲濕健脾。全方以補(bǔ)腎活血為主線,兼健脾祛濕。現(xiàn)代藥理研究顯示,當(dāng)歸主要活性成分作用靶點包括炎癥基因及脂質(zhì)基因靶點,即主要涉及炎性反應(yīng)、脂質(zhì)代謝環(huán)節(jié),并對機(jī)體免疫功能、氧化應(yīng)激具有正向調(diào)節(jié)作用[11-12]。丹參主要成分丹參素可通過減少脂質(zhì)沉積,降低低密度脂蛋白水平,減少內(nèi)源性膽固醇合成,調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,還具有抗炎、抗栓、抗氧化應(yīng)激的作用[13]。

枸櫞酸氯米芬屬于非甾體類抗雌激素藥,為治療PCOS的一線促排卵藥物。通過阻斷內(nèi)源性活性雌激素,競爭性抑制下丘腦-垂體-卵巢軸的負(fù)反饋作用,降低多余的芳香化酶帶來的不利影響。對于低劑量用藥促排效果不顯著者,可增量至每日150 mg,而對于某些氯米芬抵抗患者可能仍無效果。有研究建議使用氯米芬基礎(chǔ)治療聯(lián)合低劑量促卵泡生成素(FSH)的緩增方案誘導(dǎo)排卵,更加安全高效[14]。SAP是機(jī)體主要的DNA結(jié)合蛋白,有利于巨噬細(xì)胞吞噬DNA,從而實現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)作用。研究表明,SAP是脂質(zhì)代謝及內(nèi)分泌的重要標(biāo)志物,且PCOS患者具有高表達(dá)[15]。Apelin為G耦聯(lián)蛋白家族中APJ的天然受體,具有促炎-抑炎的免疫調(diào)節(jié)作用,能夠準(zhǔn)確反映機(jī)體糖脂代謝水平。研究顯示,PCOS患者血清Apelin升高,該指標(biāo)對于診斷和評估PCOS具有重要意義[16]。IL-18是一種多效性細(xì)胞因子,與肥胖之間存在密切聯(lián)系,且與機(jī)體炎癥作用及內(nèi)臟脂肪存在一定相關(guān)性。有學(xué)者認(rèn)為,IL-18參與了PCOS的形成,且對降低PCOS妊娠患者流產(chǎn)率具有一定積極作用[17]。

本研究結(jié)果顯示,促排卵湯聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊治療的患者治療后中醫(yī)證候積分及總有效率明顯優(yōu)于單獨使用枸櫞酸氯米芬膠囊治療的患者。另外,兩組患者治療后的SAP、Apelin、IL-18水平均較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),可見促排卵湯聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊治療對SAP、Apelin、IL-18水平均有不同程度的調(diào)控效果,改善肥胖患者機(jī)體脂質(zhì)代謝,從而發(fā)揮對PCOS的治療作用。本研究還存在一些不足之處,如研究病例數(shù)較少,對于SAP、Apelin、IL-18調(diào)控作用三者之間可能存在的相互作用仍須進(jìn)一步探討。