D-二聚體與2型糖尿病周圍神經病變相關性分析

黃珂 石守森 張艷芳鄭州大學附屬洛陽中心醫院內分泌科，洛陽 47000；鄭州大學附屬洛陽中心醫院胃腸外科，洛陽 47000

通信作者：張艷芳，Email：xxzhangin@163.com

近年來，糖尿病（diabetes mellitus，DM）已成為一種多發疾病，其并發癥可引起多系統病變，其中微血管病變是DM患者死亡的主要原因［1］。糖尿病性周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）作為DM 微血管病變最常見的并發癥之一，早期起病隱匿，一旦出現常難逆轉，因此早期識別并及時干預具有重要臨床意義。D-二聚體（D-dimer，D-D）是血液中的一個小蛋白質片段，血凝塊后因纖維蛋白溶解而降解。它包含2個D通過交聯連接的纖維蛋白片段，因此被稱為D-D［2］，其可特異性反映體內繼發性纖溶亢進和高凝狀態，作為反映血栓形成的敏感指標。有研究表明，監測DM 患者的凝血功能在判斷DM 并發癥的進展方面發揮重要作用，特別是對于微血管病變［3］。目前已有關于D-D 與糖尿病性腎病（diabetic kidney disease，DKD）、糖尿病性視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）的相關性報道［4-5］，而對于D-D 與DPN 的相關性研究尚少，本研究旨在分析D-D與DPN相關性。

資料與方法

1、研究對象

收集2018年11月至2020年11月在鄭州大學附屬洛陽中心醫院內分泌科住院的2 型糖尿病（T2DM）患者共958例，錄入患者的基本信息、一般資料及臨床指標等情況。納入標準：符合2016 ADA 指南［6］對于T2DM 的診斷。排除標準：（1）年齡＜18周歲和年齡＞75周歲；（2）1型糖尿病；（3）妊娠糖尿病；（4）急性糖尿病并發癥；（5）嚴重感染；（6）近期外傷、手術者（6 個月內）；（7）嚴重血液系統疾病。最終937 例T2DM 患者進入研究。該研究得到鄭州大學附屬洛陽中心醫院倫理委員會批準。

2、診斷標準

DPN 診斷標準：有感覺異常，經神經電生理證實有神經傳導速度減慢，且排除其他因素所致神經病變［7］。高血壓診斷標準：根據歐洲高血壓學會∕歐洲心臟病學會標準［8］。

3、方法

收集患者年齡、性別等一般資料，糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂、肌酐（Cr）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等臨床指標以及是否存在高血壓等合并癥。應用免疫比濁法檢測D-二聚體（D-D），采用CS-5100 全自動凝血分析儀（希森美康，日本）。所有生化指標要求禁食≥8 h，次晨空腹抽血送檢。

4、統計學分析

采用SPSS 17.0 軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，計數資料以例（%）表示，組間比較用卡方檢驗，判斷各項臨床特征在單純T2DM 組和DPN 組的分布情況是否存在差異。以DPN 發生與否為因變量，以相關因素為自變量進行非條件logistic回歸分析。P＜0.05差異有統計學意義。

結 果

1、一般情況

根據納入及排除標準，共有937例T2DM 患者被納入研究。根據是否合并DPN 將受試者分為無DPN 組和DPN 組，其中無DPN 組620例，男367例（59.2%），女253例（40.8%）；DPN 組317 例，男194 例（61.2%），女123 例（38.8%）。研究者一般資料及臨床指標如表1所示。

2、兩組一般資料及臨床指標分布特點

結果顯示：與無DPN 組相比，DPN 組更高齡（P=0.001），病程更長（P＜0.001），更高的HbA1c（P=0.012）、Cr（P＜0.001）、LDL-C（P=0.024）、D-D（P＜0.001），以及更高比例的高血壓（P=0.013），見表1。

表1 兩組2型糖尿病患者的一般資料及臨床指標分布特點

3、多因素分析

將單因素有意義的指標放入多因素logistic 分析模型，結果顯示：年齡、DM 病程、HbA1c、Cr、LDL-C、D-D 差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 937例2型糖尿病患者合并糖尿病性周圍神經病變的多因素logistic回歸分析

討 論

DPN 作為最常見的DM 微血管病變之一，嚴重影響DM患者的生活質量，且一旦發生常難逆轉。據報道，DM 微血管病變的發生涉及多種機制，常見的是高水平糖基化終產物（advanced glycation end products，AGEs）引起內皮功能障礙，可刺激凝血系統；AGEs 的積累還可能刺激血小板膜蛋白的糖基化過程，并導致血小板膜磷脂結構的修飾，血小板聚集和粘附增加，從而導致凝血活化增加［9］。由于D-D 是纖維蛋白降解的產物，因此已被用作高凝和纖溶活性的生物標志物［10］。研究發現，纖溶功能異常在DM 患者中普遍存在［11］。有研究表明，監測DM 患者的凝血功能和HbA1c在判斷并發癥，尤其是微血管病變的病情進展中發揮作用［3，5］。Huang 等［12］發現，DM 病程、HbA1c 等可能是DM 微血管事件發生的獨立危險因素。血糖的劇烈波動會使血液呈高凝狀態，從而導致一系列血管并發癥［13］。Wakabayashi和Masuda［4］研究顯示：高凝狀態與DM者的動脈粥樣硬化進展和腎小球功能障礙有關，此外發現微量白蛋白尿與D-D、HbA1c和HDL-C 存在顯著關系。先前已有關于D-D 與DM大血管病變的研究［14］。有報道顯示，心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和血脂異常等危險因素在DM者中很常見，與DM 相關的血液凝固性異常也可能增加CVD風險［15］。而本研究發現：在單因素分析中，高血壓差異有統計學意義（P＜0.05），但納入多因素中發現高血壓差異無統計學意義。這可能與納入人群均來自內分泌科住院患者，病情相對較重相關。

據我們所知，此次可能為首次進行有關D-D 與DPN 的探討。以往已有關于DKD、DR 與D-D 的相關性報道［4-5］，而對于D-D 與DPN 的相關性研究尚少。本研究結果顯示，D-D 可能是DPN 發生發展的危險因素。臨床工作中，對于T2DM 者及時進行D-D 檢測并根據情況盡早干預，對于控制及延緩DPN發生發展具有重要意義。

橫斷面研究和小樣本量是本研究的主要局限。因此，未來仍需對大量受試者進行前瞻性研究，以闡明D-D 與DPN的因果關系。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突