哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致多發傷患者發熱并急性肝損傷1例

李瑞 王瑞潔 孫斌 張洪光 袁瑩 邱建清濱州醫學院附屬醫院急診科，濱州 56600；濱州市中醫醫院內科，濱州 56600

李瑞和王瑞潔為共同第一作者

通信作者：邱建清，Email：qjq6341@163.com

臨床資料

患者，男，32歲，因“車禍傷12 h”于外院治療效果不佳，2020年3月28日轉入濱州醫學院附屬醫院急診重癥監護病區。入院診斷：創傷性休克（尿道損傷、膀胱積血），I型呼吸衰竭，雙側創傷性濕肺，胸腔積液，腦挫裂傷，右腎周積液，低蛋白血癥。患者既往身體健康，無食物及藥物過敏史。入院查體：嗜睡狀態，舌后墜明顯，尿道口損傷出血。頭顱無畸形；眼瞼無水腫，鞏膜無黃染，角膜透明，雙側瞳孔等大等圓，直徑約2 mm，對光反應靈敏；耳廓正常，外耳道無分泌物流出，聽力粗測正常；鼻無畸形，無分泌物流出；胸廓正常對稱，胸骨壓痛不明顯，呼吸運動可，叩診清音，聽診雙肺散在濕啰音，未聞及胸膜摩擦音。心前區無隆起，心尖搏動正常，心界正常，心音低鈍，心率76 次∕min，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音。腹部平坦，腹軟，壓痛及反跳痛檢查不配合，肝脾肋下未觸及，移動性濁音（-），腸鳴音3次∕min；四肢及脊柱無畸形，各關節活動自如，肌張力正常，肌力V級，Hoffmann 征（-），Babinski 征（-）。入院急查顱腦、頸椎、胸部、全腹部、骨盆CT 示：顱腦未見明顯異常；頸椎未見明顯骨折及脫位；雙側創傷性濕肺，雙側少量胸腔積液；雙側肋骨及胸骨呈雙邊改變；右腎少許積液；骨盆未見明顯骨折及脫位。泌尿系彩超示：膀胱內混合型回聲-積血可能。血常規：白細胞10.2×109∕L，中性粒細胞百分比89.2%，紅細胞2.3×1012∕L，血紅蛋白70 g∕L。肝功能未見明顯異常。動脈血氣分析：pH 7.37，二氧化碳分壓28 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），氧分壓56 mmHg，鈉141 mmol∕L，鉀2.4 mmol∕L，血糖27.8 mmol∕L，乳酸1.7 mmol∕L，氧飽和度88%。給予液體復蘇，補鉀，抗感染，止血，糾正貧血，糾正低蛋白血癥。2020年3月30日患者出現發熱，最高體溫37.8 ℃，復查胸部CT 示：肺部炎癥較前加重。將抗生素調整為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（商品名為特治星，Wyeth Lederle S.R.L.，批號ALTG∕11，規格4.5 g），4.5 g，ivgtt，q8h（注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉皮試陰性）。患者體溫恢復至正常，意識漸轉清晰，營養支持由靜脈營養逐漸調整為自主飲食，余治療措施不變。2020年4月5日患者再次出現發熱伴畏寒及咽部不適，最高體溫38.4 ℃，考慮上呼吸道感染可能，給予復方鋅布顆粒退熱對癥處理，患者體溫降至正常。2020 年4 月11 日患者體溫升至41.0 ℃，伴畏寒、寒戰，給予緊急退熱處理并急查血常規+血沉：白細胞5.6×109∕L，中性粒細胞百分比81.8%，血沉47 mm∕h，降鈣素原0.46 μg∕L，C 反應蛋白94.90 mg∕L。胸部CT 示：雙肺病變較前好轉。肝功能示：谷丙轉氨酶772.00 U∕L，谷草轉氨酶660.00 U∕L，堿性磷酸酶81.20 U∕L，r 谷氨酰轉肽酶56.60 U∕L。患者急性肝損傷，分析發熱及急性肝損傷原因，考慮患者病情較前好轉，不能排除注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥品不良反應，遂立即停用該藥，并給予多烯磷脂酰膽堿注射液護肝，復方鋅布顆粒退熱處理。患者停用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后第2 天即未再出現發熱，肝功能情況如表1 所示。病情穩定且肝功能好轉后，準予出院繼續口服護肝藥物治療。

表1 1例多發傷患者肝功能指標變化（U∕L）

分析討論

1、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起發熱并急性肝損傷相關性判斷 本例患者在應用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后第9 天出現發熱及急性肝損傷，第11 天r 谷氨酰轉肽酶升高。根據國際醫學理事會修訂的藥物性肝損傷的判斷標準，該患者為肝細胞損傷型［1-2］。采用Roussel Uclaf 因果關系評估量表（Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）聯合Naranjo評估量表［3］對哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致發熱并急性肝損傷的因果關系進行評價，其中RUCAM 得分：⑴服藥至發病時間為7 d；⑵停藥后谷丙轉氨酶峰值2 d 內下降≥50%；⑶患者年齡＜55歲；⑷伴隨用藥在停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后繼續使用，與發病時間不符；⑸入院時患者及家屬否認肝炎病史及家族遺傳史，血甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒抗體均陰性，否認飲酒史，且肝功能無異常；⑹藥品說明書記錄，該藥引起發熱及急性肝損傷的不良反應少見（≥0.1%且＜1%），引起r谷氨酰轉肽酶升高的不良反應罕見（≥0.01%且小于0.1%）。共計7 分，根據RUCAM 評定標準：總分＞8分為非常可能；總分6～8分為很可能；總分3～5 分 為 可 能；總 分1～2 分 不 像；總 分0 分 為 無 關。Naranjo 評估量表是有效評估藥物不良反應的工具之一，許多國際權威雜志明確提出使用Naranjo 評估量表作為接受稿件的必選［4］。本例患者Naranjo 評估量表得分：⑴查閱藥品說明書發現哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起發熱并急性肝損傷病例少見；另有文獻報道哌拉西林鈉他唑巴坦鈉可引起患者發熱、肝功能生化指標異常及藥物性肝損傷［5］。⑵該藥品不良反應是在使用該藥后7 d發生的，時間上存在合理的先后順序關系。⑶患者在停用該藥物后體溫降至正常并且未再出現發熱，肝功能生化指標也逐漸降至正常，并且未出現病情反復。⑷患者未再使用該類藥物，因此使用可疑藥物后是否會再次出現該藥品不良反應未知。⑸患者的其他檢驗及檢查結果較前均改善明顯，并且患者無酒精性肝病、病毒性肝炎等可引起該藥品不良反應的獨立危險因素。⑹該藥品不良反應在應用護肝藥物后，未再出現反應。⑺因客觀條件未進行哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的血藥濃度檢測，無法得知相關情況。⑻由藥品說明書及相關研究表明哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的藥品不良反應與藥物濃度及劑量無關。⑼患者曾經未使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉或同類藥物，所以也未出現類似癥狀。⑽患者體溫升高、肝功能生化指標異常這些都是出現藥品不良反應的客觀依據。共計得分為7 分，根據Naranjo 評估量表評定標準：總分5～8 分為很有可能有關；總分1～4分為可能有關；總分≤0分為可疑。因此推斷該患者發熱并急性肝損傷很可能是由哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引發的。

2、哌拉西林鈉他唑巴坦致急性肝損傷可能原因分析藥物的直接肝毒性是指藥物及其代謝過程中的各種產物對肝細胞的直接損傷，藥物代謝在肝臟中要進行I相和Ⅱ相兩步反應。I相反應主要是將藥物進行水解、氧化還原產生代謝產物，這些代謝產物主要是藥物性肝損傷相關的氧化酶［6］。Ⅱ相反應主要是代謝產物與轉移酶結合并通過尿液及膽汁排出體外的過程，當轉移酶數量不足時，代謝產物蓄積對肝細胞產生毒性，此相反應與藥物劑量及作用時間密切相關，并且易反復發生［7］。

特異質肝毒性是指被某些藥物或代謝產物與特異蛋白結合后形成新的免疫復合物激活體液免疫完成免疫應答，進而造成肝細胞的損傷。這些機制與藥物的劑量、作用時間、給藥方式無確切關系，同時也很少出現反復［8］。本例患者考慮為此種發病機制，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉進入體內與某些肝臟中特異蛋白結合后形成新的免疫復合物并且激發產生新的特異性抗體，造成肝細胞損傷。

線粒體損傷是指藥物及代謝產物使線粒體遭到破壞，導致線粒體所參與的能量代謝過程等多種代謝反應途徑中斷，各種物質氧化不完全，乳酸、三酰甘油等物質大量堆積進而造成肝損傷［9］。

小 結

雖然哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致肝損傷的文獻較少見，但仍有部分報道應用該藥后導致患者出現藥物性肝損傷及其他合并癥［10-11］。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗菌譜廣，活性強，臨床上常用于對哌拉西林耐藥但對該藥敏感的產β 內酰胺酶的細菌引起的感染。哌拉西林在體內經過代謝后變成具有生物活性的去乙基代謝物，他唑巴坦經過代謝失去抗菌活性，兩者均由腎臟排泄［12-13］。總之，藥物性肝損傷的臨床表現并不全是以肝損傷的特異癥狀如黃疸、腹水等為首發，也可以表現為體溫上升、皮疹、惡心、乏力等。因此在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉等β 內酰胺類抗菌藥物時應時刻注意其誘發肝損傷的風險，注意監測肝功能的變化，早發現，早診斷，及時停藥，應用解毒藥物及保肝利膽藥物，必要時進行血液透析或灌流，盡快清除體內毒物。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突