枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊聯合艾塞那肽對非酒精性脂肪肝炎患者的療效研究

薛士梅，胡艷麗，劉英

（天津市濱海新區大港中醫醫院藥劑科1.內分泌科2.消化科3.天津 300270）

非酒精性脂肪肝炎是指除去乙醇或其他明確的肝臟損害原因，以彌漫性肝細胞脂質貯積以及脂肪變性為主要特征的一種病理綜合征[1]。研究發現[2]，成人非酒精性脂肪肝炎尚未發病率大約為20%～33%。該病發病機制尚未完全闡明，多與脂異常、肥胖、胰島素抵抗以及糖耐量異常等并存，與2 型糖尿病緊密相關[3]。艾塞那肽不但可控制體質量，還能改善血糖，是治療非酒精性脂肪肝的新型藥物，但單用效果并不佳[4]。當前研究發現[5]，小腸細菌移位、細菌過度生長，以及腸黏膜通透性改變等所引起的腸源性內毒素血癥在非酒精性脂肪肝炎的發病中具有重要作用。本研究采取枯草桿菌腸球菌二聯活菌膠囊進行治療，分析其對血清內毒素、腸道通透性、肝功能和血脂的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年1 月—2020 年12 月我院收治的98 例非酒精性脂肪肝炎患者，納入標準：均符合相關的診斷標準[2]，且經實驗室檢查、CT 或肝膽超聲等確診；排除標準：治療前1 個月使用過能影響腸道通透性的藥物（抗生素、促消化道動力藥和微生態制劑等）；長期飲酒者；血清丙氨酸轉氨酶（ALT）水平超過80 U/L 的患者；患有藥物性肝病、病毒性肝炎、全胃腸外營養、自身免疫性肝病和肝豆狀核變性等會引起脂肪肝的特定疾病。無脫落病例。采用抽簽法隨機分為兩組。觀察組49 例，男30 例，女19 例；年齡22～67 歲，平均年齡（41.32±7.49）歲；病程1～12 年，平均病程（4.83±0.76）年。對照組49 例，男29 例，女20 例；年齡22～67 歲，平均年齡（41.79±6.24）歲；病程1～12 年，平均病程（4.75±0.64）年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準，患者均知情并簽署同意書。

1.2 方法

對照組：在早晚飯前1 h 皮下注射艾塞那肽（注冊證號H20090382，廣州粵迅康藥業，規格：5 μg），5 μg/次，2 次/d；4 周 后 將 劑 量 增 加 為10 μg/次，2 次/d。觀察組：口服枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊（國藥準字S20030087，北京韓美藥品公司，規格：0.25 g），500 mg/次，3 次/d。兩組均治療3 個月。

1.3 觀察指標

采用貝克曼庫爾特AU5800 全自動生化分析儀測定血脂指標[甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]、肝功能指標[γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）、ALT]，試劑盒購自武漢華美生物。采取ELISA 法檢測血清高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、人尾肢同源蛋白2（Pygo2）以及人缺氧誘導因子1α（HIF-1α）水平，采取分光光度法測定二胺氧化酶（DAO）水平，采取基質偶氮顯色法檢測血清內毒素水平，采取酶學分光光度法檢測D-乳酸水平；試劑盒均購自武漢華美生物。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血脂指標比較

兩組治療后HDL-C、LDL-C、TG、TC 較治療前改善，且觀察組優于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血脂指標比較[（±s），mmol/L]

表1 兩組血脂指標比較[（±s），mmol/L]

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05

組別 例數 時間 HDL-C LDL-C TG TC對照組 49 治療前 0.96±0.23 5.03±0.96 3.89±0.65 7.83±0.64治療后 1.32±0.34# 4.13±0.75# 2.35±0.57# 6.24±0.57#觀察組 49 治療前 0.97±0.24 5.04±0.97 3.87±0.64 7.84±0.69治療后 1.65±0.49*# 3.44±0.63*# 1.93±0.42*# 5.59±0.31*#

2.2 兩組肝功能指標比較

兩組治療后血清γ-GT、ALT 水平較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肝功能指標比較[（±s），U/L]

表2 兩組肝功能指標比較[（±s），U/L]

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05

組別 例數 時間 γ-GT ALT對照組 49 治療前 72.63±14.27 65.73±15.29治療后 59.43±11.28# 46.39±12.77#觀察組 49 治療前 72.65±13.89 64.38±16.14治療后 43.26±10.18*# 39.42±11.43*#

2.3 兩組血清HMGB1、Pygo2、HIF-1α 水平比較

兩組治療后血清HMGB1、Pygo2、HIF-1α 水平較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清HMGB1、Pygo2、HIF-1α 水平比較[（±s），μg/L]

表3 兩組血清HMGB1、Pygo2、HIF-1α 水平比較[（±s），μg/L]

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05

組別 例數 時間 HMGB1 Pygo2 HIF-1α對照組 30 治療前 60.34±11.29 51.37±12.48 57.34±13.87治療后 27.38±3.24# 47.32±10.13# 33.28±12.61#觀察組 31 治療前 59.73±12.45 52.64±13.89 56.32±14.15治療后 16.59±2.13*# 41.32±10.33*# 25.14±10.32*#

2.4 兩組血清內毒素、D-乳酸、DAO 水平比較

兩組治療后血清內毒素、D-乳酸、DAO 水平較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清內毒素、D-乳酸、DAO 水平比較（±s）

表4 兩組血清內毒素、D-乳酸、DAO 水平比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05

組別 例數 時間 D-乳酸（mg/L） DAO（U/ml） 血清內毒素（EU/L）對照組 30 治療前 6.17±1.14 2.69±0.53 148.23±26.73治療后 5.73±0.64# 2.45±0.32# 129.67±20.13#觀察組 31 治療前 6.19±1.09 2.71±0.54 147.25±27.31治療后 5.42±0.31*# 2.27±0.13*# 113.42±12.89*#

3 討論

3.1 可降低炎癥反應，抑制纖維化，并改善患者肝功能

觀察組血清HMGB1、Pygo2、HIF-1α 水平低于對照組（P＜0.05），表明聯用枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊能更有效地降低患者機體的炎癥反應和抑制肝纖維化。HMGB1 在細胞遷移、炎癥反應和腫瘤的發生、侵襲、發展過程中具有重要的作用；Pygo2 參與了肝纖維化的發生過程，其血清含量能判斷非酒精性脂肪肝炎患者的肝纖維化程度；HIF-1α 在腫瘤、慢性肺病以及酒精性肝病中均具有較高的表達水平，其可以誘導核因子κB（NF-κB）的表達，而NF-κB 可以促進炎癥反應[6]。觀察組血清γ-GT、ALT 水平明顯低于對照組（P＜0.05），表明聯用枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊能更有效地改善肝功能。進入肝臟的血液70%是來自于腸道-門靜脈系統，所以肝臟經常暴露與于自腸道的抗原相互刺激下，且肝臟富含大量的免疫細胞，可參與其對腸道抗原的免疫耐受。若打破免疫平衡將會加重肝臟炎癥和損傷，進而進一步加重腸道菌群失調。枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊由枯草桿菌及屎腸球菌復合而成，能夠經胃酸屏障作用于腸道，刺激活性菌的釋放，增加機體生理活菌活性提高腸道的防御功能使腸道內病毒細菌的繁殖受到抑制，從而糾正腸道菌群，起到消炎抗菌目的。另外，枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊能夠影響T 細胞及巨噬細胞對炎性因子的釋放，引起免疫耐受，阻止炎癥反應的過度進展，修復腸道的免疫功能[7]。

3.2 有利于修復腸黏膜屏障，減輕腸源性內毒素血癥

腸黏膜的通透性與腸屏障功能緊密相關。疾病、腸腔內滲透壓改變、飲食、藥物、激素和細胞因子等都能導致腸黏膜的通透性發生改變，進而影響腸屏障功能[8]。兩組治療后血脂明顯改善，觀察組優于對照組（P＜0.05）；觀察組血清內毒素、D-乳酸、DAO 水平低于對照組（P＜0.05），分析可知：當發生肝炎時，腸道微生態發生不同程度失衡，腸道菌群的數量、組成或定位均可產生極大的變化。肝硬化患者腸道益生菌如雙歧桿菌、擬桿菌等顯著減少，大腸埃希菌和產氣莢膜桿菌等革蘭陰性桿菌則明顯增多。肝炎患者的腸道屏障功能障礙可引起疾病的進一步惡化，并促進肝性腦病的發生。腸黏膜通透性的變化可準確地反映腸黏膜的受損程度，通過檢測血清DAO 和D-乳酸水平，能間接地評估腸道黏膜的通透性及完整性的改變情況。枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊對促進肝臟功能的恢復有輔助作用，促進腸道菌群的平衡和修復，其機制可能是通過降低腸道通透性和血清內毒素水平，改善了腸道屏障功能，在一定程度上緩解腸道革蘭陰性桿菌過度生長和腸道菌群失調現象，有效改善微生態失衡，使受到損傷的腸黏膜屏障得到修復，明顯降低腸黏膜的通透性，進而減輕對肝細胞的破壞，促進肝功能的恢復[9]。

綜上所述，枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊聯合艾塞那肽能明顯減輕非酒精性脂肪肝炎患者的腸源性內毒素血癥，降低腸道通透性，改善肝功能，降低血脂。但本文存在一定不足，如樣本量較少，且未進行機制分析，將在后續深入探究。