奧拉帕利片治療結直腸癌根治術患者的療效及對TSLPR、MAPs、Cx43 表達的影響

孫夢喆，曲冬

（黑龍江省佳木斯市中心醫院東院區腫瘤外科，黑龍江 佳木斯 154000）

結直腸癌是下消化道常見的惡性腫瘤疾病，是存在于齒狀線至直腸乙狀結腸等處的腫瘤癌變，呈息肉狀和潰瘍性病灶[1]。臨床對于結直腸癌根治術患者術后推薦進行輔助化療[2]，伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案是結直腸癌患者術后常用的多藥聯合化療方案，對癌細胞有較好的抑制殺滅作用，但也存在著細胞毒性大、免疫功能下降及耐藥現象等問題[3]。奧拉帕利是一種新型的小分子靶向藥物，為聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（Poly adenosine diphosphate ribose polymerase inhibitor，PARPi），其主要適應證是用于卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌等惡性腫瘤疾病的治療，近幾年也有報道用于消化道腫瘤、泌尿腫瘤疾病的治療并取得了良好效果[4]。相關報道顯示[5]，胸腺基質淋巴細胞生成素受體（Thymic stromal lymphopoietin receptor，TSLPR）、微 管 相 關 蛋 白（Microtubule associated protein，MAPs）、縫隙連接蛋白43（Connexin 43，Cx43）在癌癥腫瘤疾病中呈現異常表達，與結直腸癌病情進展有一定關聯，可作為結直腸癌診斷、療效評估的標志物。為此，本研究以結直腸癌術后患者為治療對象，在FOLFIRI 方案基礎上增加奧拉帕利片治療，評估對患者的治療效果及對TSLPR、MAPs、Cx43 表達的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2021 年10 月本院收治的110例結直腸癌患者為研究對象，納入標準：①經診斷確診為結直腸癌，符合《結直腸癌CT 和MRI 標注專家共識（2020）》[6]中診斷標準；②年齡50～80 歲；③均接受根治術治療，具有相應的手術治療指征；④術后均接受輔助化療治療，對治療藥物奧拉帕利、伊立替康、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶等藥物無禁忌。排除標準：①合并其他全身惡性腫瘤者；②存在手術禁忌證者；③術后出現嚴重并發癥轉入其他科室治療的患者；④入組本研究中已經接受其他藥物治療的患者；⑤未嚴格執行化療方案的患者；⑥化療過程中出現嚴重不良反應需終止治療的患者；⑦評價指標數據收集不完整不能準確評估治療效果的患者。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組55 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。研究方案可行性通過醫院倫理學委員會審查通過（倫理學批件號：KYLL20190105），患者對研究治療方案知情并自愿參與。

表1 兩組一般資料比較[（±s），n]

表1 兩組一般資料比較[（±s），n]

組別 例數 性別 年齡（歲） 病灶（cm） TNM 分期 ASA 分級男性 女性 Ⅰ級 Ⅱ級 Ⅰ級 Ⅱ級觀察組 55 30 25 63.27±9.97 5.18±1.27 33 22 28 27對照組 55 34 21 64.81±9.28 5.46±1.29 38 17 25 30 t/c2 值 0.598 0.839 1.147 0.993 0.328 P 值 0.439 0.404 0.264 0.319 0.567

1.2 方法

所有患者均進行結直腸癌根治術治療，對照組術后以FOLFIRI 方案治療，患者化療周期第1 d以鹽酸伊立替康注射液（上海創諾制藥，規格：2 ml∶40 mg，國藥準字H20123191）+250 ml 5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，給藥劑量為180 mg/m2，滴注時間不少于60 min；以化療周期第1 d～第2 d 注射用亞葉酸鈣（國藥一心制藥，規格：100 mg，國藥準字H20053382）+250ml 0.9%氯化鈉注射液中稀釋后靜脈滴注，給藥劑量為200 mg/m2，滴注時間60 min；化療周期第1d～第2d 以注射用氟尿嘧啶（海南普利制藥，規格：0.25 g，國藥準字H20050330）+500 ml 0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注，給藥劑量為600 mg/m2，滴注時間不少于120 min；以14 天為1 個化療周期，連續化療6 個周期。觀察組在對照組基礎上增加奧拉帕利片治療，FOLFIRI 方案所用藥物來源、規格、用法用量與對照組完全相同，同時以奧拉帕利片（阿斯利康公司，國藥準字H20180048，規格：100 mg，批號：AZ20200110B）口服，劑量為200 mg/次，每日2 次于早晚分次服用，以14天為1 個療程，連續治療6 個療程。

1.3 評價指標

①臨床療效：參照《中國直腸癌側方淋巴結轉移診療專家共識（2019 版）》制定[7]，完全緩解（CR）：CT探查顯示結直腸癌病灶完全消失且此狀態持續超過3 個月；部分緩解（PR）：CT 探查患者結直腸癌縮小超過體積大于原病灶體積50%，且持續時間不少于3個月；穩定（SD）：CT 探討結直腸癌病灶體積減少幅度0%～50%，且保持時間不少于3 個月；進展（PD）：患者治療后的病灶體積無減小且有增大；客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

②腫瘤標志物水平：于治療前、治療后1 d 采集空腹靜脈血5 ml，以GT10-1 型臺式高速離心機（北京新時代北利醫療器械公司）離心分離，參數為：轉速5000 rpm、離心半徑10 cm、離心時間15 min。血清上清液標本以HLF-240 型全自動生化分析儀（山東海力孚醫療設備公司）檢測患者的糖鏈抗原19-9（Carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖鏈抗原242（Sugar chain antigen 242，CA242）、癌 胚 抗 原（Carcinoembryonic antigen，CEA），試劑盒由上海華美生物技術公司提供。

③免疫功能指標：血清上清液樣本采用FACS Canto10 型熒光流式細胞儀（美國BD 公司）檢測患者CD3+、CD4+、CD8+細胞水平，計算CD4+/CD8+，試劑盒由上海滬鼎生物技術公司提供。

④炎癥損傷指標水平：血清上清液標本以酶免疫分析法檢測患者的TSLPR、MAPs、Cx43 水平，檢測儀器為PT-3502G 型多功能酶標儀（北京普天新橋醫療設備公司），試劑盒由青島捷世康生物科技公司提供。

⑤治療安全性：統計比較兩組患者治療期間惡心嘔吐、高血壓、腹瀉腹痛、肝功能損傷、腎損傷等不良反應發生率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組ORR、DCR 高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組腫瘤標志物水平比較

治療后，兩組CA19-9、CA242、CEA 水平低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組腫瘤標志物水平比較（±s）

表3 兩組腫瘤標志物水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數 CA19-9（U/ml） CA242（U/ml） CEA（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 55 121.58±18.27 48.21±6.72* 218.12±23.42 99.11±11.42* 43.11±6.37 18.69±3.89*對照組 55 124.82±19.27 59.22±7.29* 216.11±22.76 114.32±14.17* 44.36±6.26 24.23±4.95*t 值 - 0.905 8.235 0.456 6.198 1.038 6.526 P 值 - 0.368 0.000 0.649 0.000 0.302 0.000

2.3 兩組免疫功能指標比較

治 療 后，兩 組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于治療前，CD8+低于治療前，且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組免疫功能指標比較（±s）

表4 兩組免疫功能指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 55 36.11±4.23 54.11±5.39* 41.44±5.91 55.54±5.25* 36.32±3.41 27.65±2.42* 1.15±0.27 2.01±0.45*對照組 55 37.52±4.90 50.36±5.04* 42.49±5.66 51.05±5.10* 35.71±3.21 30.85±2.95* 1.19±0.28 1.66±0.38*t 值 - 1.615 3.769 0.952 4.549 0.966 6.220 0.763 4.407 P 值 - 0.109 0.000 0.343 0.000 0.336 0.000 0.447 0.000

2.4 兩組炎癥相關蛋白比較

治療后，兩組TSLPR、MAPs、Cx43 水平低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組炎癥相關蛋白比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數 TSLPR（ng/L） MAPs（ng/L） Cx43（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 55 89.23±10.72 35.73±5.82* 132.76±17.83 58.82±8.25* 53.27±6.19 14.98±3.54*對照組 55 90.72±11.05 41.05±6.07* 130.65±18.36 65.11±8.91* 52.38±6.54 18.49±4.82*t 值 - 0.718 4.692 0.611 3.842 0.733 4.353 P 值 - 0.474 0.000 0.542 0.000 0.465 0.000

2.5 兩組治療安全性比較

觀察組與對照組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組治療安全性比較[n（%）]

3 討論

3.1 奧拉帕利對結直腸癌患者治療效果分析

本研究結果顯示，觀察組ORR、DCR 高于對照組（P＜0.05），表明奧拉帕利在結直腸癌術后輔助化療中有良好效果，與既往臨床報道結果一致[8]，這是因為奧拉帕利為靶向PARPi 抑制劑，具有獨特的作用機制，能夠靶向抑制和捕獲DNA 損傷修復酶PARP，使得受損DNA 既不能進行堿基切除修復，也不能進行高保真的雙鏈修復，最終導致腫瘤細胞死亡[9]。同時，奧拉帕利對存在同源重組修復缺陷腫瘤細胞的選擇性有致死作用，即臨床所稱的“合成致死效應”在DNA 損傷修復與細胞凋亡中發揮重要作用。因此，奧拉帕利在結直腸癌患者術后的輔助化療中有良好的抗腫瘤作用。CA19-9、CA242、CEA 均為直腸癌患者最常見的腫瘤標志物，能夠反映患者的病情變化。本研究中觀察組治療后腫瘤標志物CA19-9、CA242、CEA均低于對照組，從分子生物學角度證實了奧拉帕利對于直腸癌患者有良好的治療效果[10]。

3.2 奧拉帕利對結直腸癌患者免疫功能的影響

癌癥患者的免疫功能處于較低水平，表現為免疫功能指標水平紊亂，其中CD3+能反映細胞免疫功能狀態，CD4+為調控免疫反應最重要的樞紐細胞，CD8+為免疫反應中直接殺傷性細胞，CD4+/CD8+比值代表細胞免疫功能平衡。本研究中觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組（P＜0.05），表明奧拉帕利的應用能夠提升患者的免疫功能，這得益于奧拉帕利能夠改善患者的腫瘤免疫微環境，提升患者免疫功能，這也驗證了既往臨床報道中關于奧拉帕利提升癌癥患者免疫功能的論斷[11]。

3.3 奧拉帕利對結直腸癌炎癥相關蛋白表達的影響

本研究中觀察組治療后TSLPR、MAPs、Cx43水平均低于對照組（P＜0.05），表明奧拉帕利的應用能夠抑制結直腸癌患者炎癥性損傷，得益于奧拉帕利的抗氧化應激作用及增加機體的免疫力，抑制腫瘤細胞增殖引起的炎癥性損傷。在治療安全性方面，觀察組不良反應未顯著增加，表明奧拉帕利在結直腸癌患者治療中安全性良好。

綜上所述，奧拉帕利片在結直腸癌術后患者中的應用效果良好，能夠提高患者的疾病緩解率和疾病控制率，降低患者腫瘤標志物水平，提升患者免疫功能，抑制TSLPR、MAPs、Cx43 等炎癥相關蛋白的表達，且治療安全性良好，可在結直腸癌術后患者中推廣應用。