產后血栓性疾病的危險因素分析

朱月悅，張錦文，馬銳翔，陳彩蓮，林 羿，劉曉瑞

1.上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院中心實驗室，上海市胚胎源性疾病重點實驗室，上海交通大學醫學院出生缺陷與罕見病臨床研究院，上海 200030；2.上海交通大學電子信息與電子工程學院自動化系，系統控制與信息處理教育部重點實驗室，上海 200240

妊娠相關的靜脈血栓栓塞 （venous thromboembolism，VTE），包括深靜脈血栓和肺栓塞，是孕產婦死亡的重要原因之一［1］。圍產期的深靜脈血栓發生率為0.1%～0.2%，肺栓塞的發病率為0.01%～0.17%［2-3］，雖然發生率低，但是和非孕期相比，妊娠期發生VTE 的風險增加了4～5 倍［3］，而分娩后6 周的血栓發生率增加了9～22 倍［4］。根據《“健康中國2030”規劃綱要》要求，2030 年我國的孕產婦死亡率將從2016 年的19.6/10 萬降低到12/10 萬。作為可預防可治療的產科并發癥，規范化管理和有效預防妊娠期及產褥期的VTE 對降低孕產婦死亡率有重要意義。本研究重點關注產后血栓性疾病，評估分娩后潛在的血栓形成因素，進而確定產后血栓形成的高危因素，以期為產后血栓的預防提供指導［5］。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018—2020 年在上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院分娩的產婦電子病歷資料。參照《妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥預防和診治專家共識》［6］的產后血栓診斷標準，即臨床疑診并經血管加壓超聲或CT 肺動脈造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA） 明確診斷。其中，CTPA 掃描提示有放射性分布缺損，并且無肺部感染及胸腔積液等征象的診斷為肺栓塞；超聲可見血管管腔增寬，加壓后不能被探頭壓癟，血管內見實性回聲，彩色血流信號繞行或無血流信號的診斷為靜脈血栓栓塞。根據血管加壓超聲和CTPA 報告的有無血栓結果，將產婦分為病例組（60 例）和對照組（45 202 例）。排除產前確診為VTE、惡性腫瘤患者和伴有下肢感染或外傷者。

1.2 數據收集

收集產婦分娩年齡（分為<35歲、≥35歲）、孕前體重指數（body mass index，BMI；低體質量：BMI<18.5；正常體質量：18.5≤BMI<24；超重：24≤BMI<28；肥胖：BMI≥28）、產次（初產婦、經產婦）、受教育程度（本科以下、本科、本科以上）、受孕方式（自然受孕、輔助生殖）、分娩方式（自然分娩、擇期剖宮產、急診剖宮產、助產）、分娩孕周（<37 周、≥37 周）、分娩胎數（單胎、多胎）、血栓發病部位、既往病史（糖尿病、甲亢、甲減、心臟病、哮喘、貧血、病毒性肝炎及性傳播疾病）等臨床資料。

1.3 危險因素分析

參照英國皇家婦產科醫師協會（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）于2015 年發布的《降低妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥風險》［7］，將產后血栓的相關危險因素分為：①已存在的危險因素。高齡（≥35 歲）、超重（BMI≥24）、受教育程度低（本科以下）和既往病史。②妊娠相關的危險因素。剖宮產、產鉗助產、輔助生殖技術受孕、多胎妊娠、產后出血（剖宮產>1 000 mL；自然分娩>500 mL）、產后輸血、早產（妊娠28～36 周+6）、未足月胎膜早破、妊娠期糖尿病和子癇前期等。統計各種危險因素的發生例數和占比情況。其中，由于基礎疾病較少，將既往病史中包含的所有疾病合并分析；因本數據庫中BMI≥28 產婦數量過少，將超重和肥胖合并分析。根據既往文獻與單因素分析的結果，將年齡、分娩孕周、產次、BMI、受教育程度及既往疾病史作為潛在混雜變量納入多因素分析時的校正范圍。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 產后血栓的統計描述

研究納入45 262 名產婦，其中病例組60 人，對照組45 202 人，產后靜脈血栓的發病率為130/10 萬（60/45 262），其中肺栓塞發病率為46/10 萬（21/45 262）。本研究涉及2018—2020 年3 年的病例數依次為13 例、23 例和24 例，血栓的發生率呈現逐年增長的趨勢（P=0.023，圖1A）。產后血栓的發生部位主要集中在下肢，并以單發的左下肢血栓為主（圖1B）。下肢血栓累及的靜脈以肌間靜脈為主［81.8%（45/55）］，其次是脛后靜脈［9.1%（5/55）］，腓靜脈［5.5%（3/55）］，腘靜脈［3.6%（2/55）］和股靜脈［1.8%（1/55）］。

圖1 2018—2020年產后血栓發生率（A）與部位分布特征（B）Fig 1 The incidence(A)and the main distribution(B)of postpartum thrombosis in 2018—2020

2.2 單因素分析產后血栓形成的影響因素

將是否發生產后血栓作為因變量，單因素Logistic 回歸分析發現：年齡偏大、孕前超重、受教育程度低（本科以下）、分娩孕周小、早產、擇期剖宮產、急診剖宮產、經產婦和產后輸血都可能增加產后血栓的發生風險（均P<0.05）。本研究中病例組產婦分娩時的年齡大于對照組（P=0.001），而分娩孕周小于對照組（P=0.003）。病例組中發生早產的產婦占比是對照組的2.05倍（P=0.022），而孕前超重及肥胖的產婦占比是對照組的1.94倍（P=0.030）。既往疾病史、本次妊娠的懷孕方式、妊娠胎數、妊娠期糖尿病、子癇、產后出血和胎膜早破在2 組間未見統計學差異（P>0.05）。結果見表1。

表1 產后血栓形成的單因素Logistic 回歸分析Tab 1 Univariate logistic regression analysis of postpartum thrombosis

Continued Tab

2.3 產后血栓形成的多因素Logistic回歸分析

以單因素分析結果中差異有統計學意義的因素，包括年齡、孕前BMI、受教育程、分娩方式、分娩孕周、分娩次數和產后輸血為自變量進行多因素Logistic 回歸分析（圖2）。結果表明，產婦年齡大、分娩孕周小、剖宮產、受教育程度低及超重是產后血栓的獨立危險因素。年齡越大、孕周越小產后血栓的發生率越高。年齡每增加1 歲，產后血栓發生率增加10%，分娩孕周每推遲1 周，血栓發生的風險降低12%。35 歲及其以上年齡的產婦產后血栓發生率是35 歲及以下產婦的3.06 倍，孕前超重及肥胖的產婦是BMI 正常產婦的1.91 倍，本科學歷以下的產婦血栓發生率是本科學歷者的2.24倍。擇期剖宮產的血栓發生率是自然分娩的6.68倍，急診剖宮產的血栓發生率是自然分娩的14.40倍。

圖2 產后血栓形成的多因素Logistic回歸分析Fig 2 Multivariate Logistic regression analysis of postpartum thrombosis

3 討論

本研究中孕產婦產后血栓發生率為130/10萬，呈逐年上升的趨勢，與既往研究［8］結果一致。已知靜脈血栓形成的三大因素是血流滯緩、血管內膜損傷和血液高凝。妊娠期間血栓形成的風險增高歸因于孕期雌孕激素升高導致凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和纖維蛋白原增加，而抗凝血酶蛋白C、蛋白S 減少，血液處于高凝狀態，且孕晚期血容量約增加35%，導致靜脈擴張，同時增大的子宮壓迫下腔靜脈使血液回流受阻使得下肢靜脈壓升高，靜脈曲張，血流滯緩［9］。鑒于孕期的血栓風險因素不太可能在短期內逆轉，專家共識［6］指出高危因素的動態評估是預防妊娠及產褥期血栓的重要手段，及時做出風險評估、診斷和治療在減少靜脈血栓不良預后方面起重要作用。

在本研究納入的60 例血栓病例中，左下肢深靜脈血栓較右下肢深靜脈血栓多見，這也是由人體在解剖和生理上的特殊性所決定的。由于左髂總靜脈在解剖上受右髂總動脈騎跨，且左側髂總靜脈的行徑較長，部分左髂總靜脈受右髂總動脈壓迫并且后面有腰骶椎擠壓，造成左下肢遠側的靜脈回流比右側緩慢，因此左下肢的血栓較為多發。本研究產后血栓累及的下肢靜脈主要是肌間靜脈，這與國外的研究結果差異較大，但是國內既往研究中也有類似報道，即孕產婦合并VTE 時主要累及肌間靜脈［10］，考慮可能是樣本量較小以及既往對孕產婦血栓認識不足導致髂血管在檢查中被忽視所導致。本研究涉及4 例淺靜脈血栓病例，通常臨床對淺靜脈血栓不夠重視，但是最近研究表明淺靜脈血栓合并深靜脈血栓/肺栓塞并不少見［11］，約7.5%的大隱靜脈的血栓可以發展成為深靜脈血栓和肺栓塞［12］。淺靜脈血栓的出現較深靜脈血栓早，淺靜脈管腔較深靜脈細，中膜更薄。隨著孕周增加，下肢靜脈壓力增高的情況下，淺靜脈更容易擴張。下肢深靜脈行走于肌肉間，小腿肌肉泵有助于血液回流，而淺表靜脈由于行走于皮下軟組織之間，缺乏肌肉泵的功能，所以淺靜脈較深靜脈更容易發生血液淤積。

多因素Logistic 回歸分析得出年齡≥35 歲、孕周小、擇期剖宮產、急診剖宮產及受教育程度低和超重是產后血栓的獨立危險因素。年齡是血栓形成的獨立危險因素，在高齡產婦中，妊娠期高血壓、心臟病、糖尿病和肥胖癥的發生率以及剖宮產的概率也增加［13］，進而導致靜脈血栓的發生率增加。剖宮產產婦創傷出血及麻醉藥物的應用會導致纖維蛋白酶原水平升高，最終導致血液處于高凝狀態。在本研究中，擇期剖宮產產婦的血栓發生率是自然分娩的6.68 倍，而急診剖宮產的血栓風險更高，是自然分娩的14.40倍。值得注意的是，JACOBSEN 等［14］的既往研究顯示，急診剖宮產會增加產后血栓的風險，而擇期剖宮產則不會增加。出現不同結論的原因可能是因為不同國家對選擇性剖宮產和急診剖宮產的適應癥不同。在中國，14.9%的陰道分娩會轉為急診剖宮產，后者易伴發各種并發癥［15］，所以尤其需要關注急診剖宮產產婦的產后血栓形成，做到早預防早診斷。

本研究中，2018—2020 年間急診剖宮產產婦的比例逐年增多，依次為12.05%，13.94%和14.39%，提示具有產后血栓高危因素的產婦增多。專家共識［16］指出，健康宣教是預防妊娠期及產褥期血栓的首要途徑，受教育程度和對干預措施的知曉情況是首次確診深靜脈血栓患者對疾病認知水平的影響因素［17］。受過高等教育的患者對疾病相關知識掌握程度高，對各項醫療護理措施的依從性好，在孕期及產后有較好的預防保健措施，因此產后血栓發生率較低。既往研究顯示，與孕前BMI 正常的女性相比，超重和肥胖的女性產后發生血栓的風險分別增加1.5 倍和1.8～4 倍。與分娩時BMI 相比，孕前BMI 與產后VTE 的發生率有更強的線性關系［18］，所以本研究重點關注了孕前BMI，發現孕前超重孕產婦發生血栓的風險是體重正常的1.91 倍。此外，既往研究［19］顯示早產產婦在產后3 周內的血栓發生率較足月產增加2 倍。本研究發現分娩孕周越小，產后發生血栓風險越高，這與早產孕產婦的繼發性纖溶活性更強和各種妊娠并發癥易導致早產的發生有關。

本研究也有一定的局限，由于是回顧性研究，存在一定的數據缺失情況，比如產婦的既往血栓病史資料和孕期用藥情況不完善，無法將孕前血栓史、血栓的家族史和是否預防性使用低分子肝素納入分析。但因預防性使用低分子肝素是保護因素，所以如果將該偏倚納入分析，所得危險因素的OR值將更大。此外，本次納入的是產后血栓，但不排除在產前已存在血栓但是未被診斷出的情況，也不涉及出院后發生血栓的情況。本研究通過雙下肢靜脈超聲及肺部CTPA篩查明確血栓診斷，未涉及髂靜脈、頸靜脈、腦靜脈、門靜脈及上肢靜脈等部位的血栓存在。結合國外已有指南［20］，建議對疑似有深靜脈血栓孕產婦行髂靜脈和股靜脈多普勒檢查作為加壓超聲檢查的一部分，以最大限度地減少不良預后的發生。鑒于上述偏倚導致的局限性，本研究所得推論需進一步收集更多更完善的病例資料加以證實。孕產婦是靜脈血栓發生的高危人群，需要對所有孕產婦進行風險評估，規范妊娠早期孕產婦檔案的建立，完善妊娠不同階段的風險監測，詳細記錄孕期的用藥情況是非常必要的。

綜上所述，孕產婦血栓多發于產褥期，主要發生部位為左下肢。高齡、分娩孕周小、孕前超重及肥胖、剖宮產和受教育程度低是孕產婦血栓栓塞發生的危險因素，急診剖宮產是最突出的危險因素。據美國疾病控制與預防中心［21］統計，血栓性肺栓塞占發達國家孕產婦死亡的9%～10%，因此預防產后血栓對降低孕產婦死亡率意義重大。充分認識靜脈血栓的高危因素，及時做好預防措施，做到早期診斷和針對性護理。以圍產期和分娩后為重點監測階段，對于高齡、剖宮產特別是急診剖宮產等具有高危因素的產婦的監測甚至可持續至產后6個月。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

倫理批準和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究經國際和平婦幼保健院醫學科研倫理委員會審核批準（國科倫委（GKLW）2017-121）。因屬回顧性研究，故無需簽訂知情同意書。

All experimental protocols in this study were approved by the Institute Medical Research Ethics Committee of the International Peace Maternity and Child Health Hospital （GKLW 2017-121）， issued on 23/08/2018）. No informed consent is requireddue to the retrospective nature of the study.

作者貢獻/Authors'Contributions

朱月悅負責論文撰寫和數據分析；張錦文參與了數據統計；馬銳翔參與數據整理；陳彩蓮參與文章選題和數據分析；林羿參與選題，結果分析與修改論文；劉曉瑞負責論文選題、思路設計與論文修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

ZHU Yueyue was responsible for in paper writing and data analysis.ZHANG Jinwen participated in data statistics； MA Ruixiang participated in data collation. CHEN Cailian participated in article topic selection and data analysis. LIN Yi participated in topic selection， result analysis and revision of the paper. LIU Xiaorui was responsible for the thesis topic selection， idea design and thesis revision. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2021-11-29

·Accepted：2022-04-11

·Published online：2022-04-28