老年鼻腔-鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)模型建立

胡瀅潔 王雅麗

(平頂山市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，河南 平頂山 467000)

老年鼻腔-鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤(SNIP)是發(fā)生在鼻腔鼻竇黏膜上的良性腫瘤〔1〕。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，SNIP有易復(fù)發(fā)、易癌變、極易破壞周圍組織結(jié)構(gòu)并致骨質(zhì)重塑等特點(diǎn)〔2〕。據(jù)統(tǒng)計(jì)，SNIP在人群中發(fā)病率為0.5%～4.0%。以往研究指出，SNIP與多種因素相關(guān)，慢性炎癥、病毒感染、吸煙、環(huán)境污染均可能導(dǎo)致該疾病發(fā)生，影響患者生活質(zhì)量〔3〕。單側(cè)鼻腔呈持續(xù)性鼻塞，漸進(jìn)性加重，伴有濃涕、反復(fù)鼻腔出血，偶爾有嗅覺異常及頭痛癥狀，嚴(yán)重影響患者生活及工作。SNIP雖為良性疾病，但其局部侵蝕破壞能力較強(qiáng)，極易復(fù)發(fā)，且有惡變傾向，應(yīng)為交界性腫瘤，SNIP對(duì)化療、放療不敏感，手術(shù)為主要治療方式，但患者術(shù)后易復(fù)發(fā)〔4～6〕。在臨床早期治療中，認(rèn)為腫瘤切除不徹底是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的主要原因，隨著近年來研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素、藥物、環(huán)境、變態(tài)反應(yīng)等多種因素均會(huì)導(dǎo)致患者術(shù)后復(fù)發(fā)〔7，8〕。但尚未有報(bào)道提出人乳頭瘤病毒(HPV)病毒亞型與老年SNIP患者術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系。本研究回顧性分析老年SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)患者與康復(fù)患者臨床資料，探討影響其術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2015年9月至2021年7月在平頂山市第一人民醫(yī)院進(jìn)行治療的60例老年SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)患者的臨床資料(復(fù)發(fā)組)，另選取同期在該院進(jìn)行治療且未復(fù)發(fā)的55例老年SNIP患者(對(duì)照組)。復(fù)發(fā)組中男45例，女15例；對(duì)照組中男41例，女14例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合SNIP相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔9〕；②均符合手術(shù)指征并在該院進(jìn)行治療及術(shù)后隨訪，且隨訪資料完整；③均未出現(xiàn)腫瘤惡變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往因其他疾病行鼻腔手術(shù)者；②合并其他惡性腫瘤；③合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病障礙者。本研究符合赫爾辛基宣言相關(guān)準(zhǔn)則。兩組性別、病程、病灶部位、手術(shù)方式、不典型增生、手術(shù)次數(shù)無顯著差異(P>0.05)，但兩組年齡、吸煙史、臨床分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較〔n(%)〕

1.2影響因素分析 對(duì)比分析兩組一般臨床資料，包括性別、病程、病灶部位、手術(shù)方式、不典型增生、手術(shù)次數(shù)、年齡、吸煙史、臨床分級(jí)，探討影響老年SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素。

1.3構(gòu)建預(yù)測(cè)模型 以影響老年SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素為基礎(chǔ)，建立老年SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)Logistic模型，并將Logistic回歸分析中偏回歸系數(shù)代入預(yù)測(cè)模型中，根據(jù)曲線下面積(AUC)評(píng)估預(yù)測(cè)效能，且將AUC在0.7以上視為預(yù)測(cè)模型在終點(diǎn)事件中具有良好的預(yù)測(cè)效能。

1.4免疫組化法比較兩組Ki-67、CK10陽性率〔10〕，配合使用鼠抗人CK10單克隆抗體試劑盒(由上海杰浩生物科技生產(chǎn))及兔抗人Ki67單克隆抗體試劑盒(由北京中杉金橋生物生產(chǎn))，對(duì)Ki67、CK10陽性率進(jìn)行檢測(cè)。

1.5比較兩組各亞型HPV陽性率 采用Luminex液相芯片技術(shù)平臺(tái)聯(lián)合Thermo Fisher Quanti Gene Plex Assay Kit，采用Quantigene核酸定量技術(shù)檢測(cè)HPV各亞型陽性表達(dá)情況。E6、E7 中有單項(xiàng)或者兩項(xiàng)均為陽性，則HPV亞型為陽性，二者檢測(cè)均為陰性則所測(cè)HPV亞型為陰性。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、Logistic回歸分析，繪制受試者工作特征(ROC)曲線得到ROC曲線下面積(AUC)，以評(píng)估危險(xiǎn)因素在老年SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1多因素分析 經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡>70歲、吸煙史、臨床分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)是影響老年SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)多因素分析

2.2構(gòu)建預(yù)測(cè)模型 根據(jù)文獻(xiàn)〔11〕構(gòu)建老年SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)模型概率為P=1/〔1+e(1.267×年齡+1.305×吸煙史+1.174×臨床分級(jí))〕，行ROC曲線分型發(fā)現(xiàn)，危險(xiǎn)因素在老年SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)中預(yù)測(cè)敏感度54.26%、特異度為85.33%，AUC為0.776。見圖1和表3。

圖1 預(yù)測(cè)SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)模型ROC曲線

表3 預(yù)測(cè)SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)模型建立

2.3兩組CK10、Ki-67表達(dá)陽性率比較 復(fù)發(fā)組Ki-67(83.33%)、CK10陽性率(98.33%)均顯著高于對(duì)照組(50.91%、65.45%；χ2=13.825、19.364，均P<0.05)。

2.4兩組HPV陽性率比較 兩組各亞型HPV陽性率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表4。

表4 兩組HPV各亞型陽性率比較(n)

3 討 論

SNIP位于黏膜上皮組織，多數(shù)為單側(cè)發(fā)病，常在上頜竇開口及鼻腔外側(cè)壁附近，多中心病變及侵蝕性為其主要特點(diǎn)，少量患者會(huì)破壞骨質(zhì)，向眶內(nèi)、顱內(nèi)發(fā)展，復(fù)發(fā)率高，且存在惡變趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者工作及生活〔12〕。其術(shù)后復(fù)發(fā)是當(dāng)前亟待解決的臨床問題。

本研究顯示，年齡>70歲、吸煙史、Ⅱ～Ⅲ臨床分級(jí)是影響老年SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析原因?yàn)槔夏昊颊叨嗪喜⒒A(chǔ)疾病，而隨著年齡的增加，機(jī)體器官均逐漸衰退，恢復(fù)能力減弱，恢復(fù)不佳者，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦顯著增加，因此在臨床治療中，需要加強(qiáng)對(duì)年齡在70歲以上患者的檢測(cè)，針對(duì)恢復(fù)不佳者給予相應(yīng)措施干預(yù)，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)〔13，14〕。吸煙會(huì)對(duì)鼻腔黏膜組織造成一定損傷，而具有吸煙史的患者鼻腔組織、黏膜恢復(fù)程度均較健康者略差，在手術(shù)后恢復(fù)情況亦稍遜，因此在臨床治療中，盡可能加強(qiáng)對(duì)有吸煙史患者的檢測(cè)，并在家屬配合下勸誡其戒煙，在完全恢復(fù)前，避免吸煙刺激鼻腔組織、黏膜〔15，16〕。疾病復(fù)發(fā)與臨床分級(jí)存在一定關(guān)聯(lián)，分級(jí)越高，組織存在病變可能性越大，對(duì)于Ⅱ～Ⅲ臨床分級(jí)患者，腫瘤多侵犯多處組織，而在臨床手術(shù)中，一旦對(duì)腫瘤組織清除不徹底，則會(huì)增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此在臨床治療中，針對(duì)臨床分級(jí)越高的患者，需要在術(shù)中確定病灶清除徹底，降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)〔17，18〕。本研究結(jié)果提示臨床可針對(duì)以上因素對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并實(shí)現(xiàn)對(duì)老年SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。

Ki-67為與細(xì)胞增殖相關(guān)的核抗原，其功能的展現(xiàn)與細(xì)胞增殖密切相關(guān)，已有研究提出Ki-67過度表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)、分化程度及轉(zhuǎn)移有關(guān)〔19〕。王明婕等〔20〕研究指出，Ki-67表達(dá)的高低，可為臨床評(píng)估細(xì)胞增殖情況提供有效依據(jù)。本研究結(jié)果提示SNIP細(xì)胞增殖能力明顯增強(qiáng)，并猜測(cè)Ki-67參與了交界性腫瘤的復(fù)發(fā)。CK為細(xì)胞骨架蛋白重要成分，在不同組織中呈現(xiàn)不同表達(dá)形式，CK10為Ⅰ型CK，即酸性CK細(xì)胞，往往在分化成熟的上皮組織中表達(dá)較多，可作為鱗狀上皮分化重要標(biāo)志，以往研究多側(cè)重于皮膚，在鼻腔疾病中研究較少。宋云韜等〔21〕研究指出，CK-10在SNIP疾病發(fā)生、發(fā)展中均具有重要作用，且還可能與Ki-67有協(xié)同作用。本研究結(jié)果提示SNIP患者術(shù)后復(fù)發(fā)，CK10檢測(cè)呈陽性，推測(cè)在SNIP患者術(shù)后，可通過檢測(cè)CK10、Ki-67是否陽性確定術(shù)后復(fù)發(fā)情況。

雖然SNIP復(fù)發(fā)機(jī)制仍在探索過程中，但迄今為止，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)針對(duì)慢性炎癥、吸煙、病毒感染、環(huán)境污染物接觸等進(jìn)行大量研究。研究提出，HPV在感染呼吸道黏膜后，會(huì)導(dǎo)致局部細(xì)胞出現(xiàn)柱狀細(xì)胞及鱗狀細(xì)胞的移行化生，導(dǎo)致原有病變向SNIP發(fā)展〔22〕。且有研究提出，HPV亞型與SNIP惡變有關(guān)〔23〕。本研究結(jié)果提示HPV亞型的感染與SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)無關(guān)。

綜上，年齡>70歲、吸煙史、Ⅱ～Ⅲ臨床分級(jí)是影響老年SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且以上述因素建立預(yù)測(cè)模型發(fā)現(xiàn)，在年齡、吸煙史、臨床分級(jí)在老年SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)中具有較佳的預(yù)測(cè)效能，除預(yù)測(cè)模型構(gòu)建外，本研究還提出，SNIP患者在術(shù)后隨訪期間，可針對(duì)CK10、Ki-67進(jìn)行監(jiān)測(cè)，為復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)及確定提供輔助手段。但本研究的不足之處在于未對(duì)危險(xiǎn)因素與CK10、Ki-67水平關(guān)系進(jìn)行分析，因此在后續(xù)研究中可適當(dāng)擴(kuò)大樣本量對(duì)二者關(guān)系進(jìn)行研究，為臨床預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)提供客觀依據(jù)。