阿立哌唑血藥濃度/劑量比影響因素分析及臨床應用

鐘璐蓮 陳 政 彭陳陳 王 娟 盛小茜 曾環思 李裕基

1 深圳市精神衛生中心/深圳市康寧醫院 藥學部(深圳 518118) 2 深圳市精神衛生研究所/深圳市康寧醫院(深圳 518118)

我國精神障礙流行病學抽樣調查顯示，21世紀我國部分地區精神障礙時點發病率為2.16%～8.09%，終身患病率為2.54%～15.27%[1]，精神疾病在我國的疾病負擔中位居首位，給家庭和社會帶來沉重的經濟壓力[2]。非典型抗精神病藥物是目前治療精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁癥等精神疾病的主要藥物，療效確切，但易引起泌乳素、血糖、血脂代謝紊亂等不良反應，影響患者用藥依從性[3]。同時精神藥物治療存在顯著的個體差異，有必要進行治療藥物監測[4]。阿立哌唑在非典型抗精神藥物中因幾乎不引起血清泌乳素水平升高及對體質量和糖脂代謝影響較小，成為抗精神分裂癥的一線藥物，在《AGNP精神科治療藥物監測共識指南：2011》劃分的四個監測等級中為推薦(二級)級別[5]，治療參考濃度范圍為150～500 ng/mL。為進一步了解本院阿立哌唑臨床使用情況，探討影響血藥濃度/劑量比的因素，收集2019年1月—2020年12月我院使用阿立哌唑的住院患者血藥濃度、日劑量、性別、年齡、合并用藥、藥物廠家等信息，進行回顧性分析，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過我院電子病歷系統收集2019年1月—2020年12月阿立哌唑住院患者的病歷資料，整理患者的血藥濃度、日劑量、性別、年齡、合并用藥、藥物廠家等基本信息。

納入標準：服用阿立哌唑達到穩態血藥濃度的住院患者數據(阿立哌唑半衰期為60～80小時，血藥濃度經5個半衰期約14天可達穩態)。剔除標準：超過監測下限/未達到穩態血藥濃度/聯用兩種以上抗精神病藥物監測的數據。

1.2 血樣采集及血藥濃度測定方法

服用阿立哌唑住院患者，清晨給藥前采集患者血漿3～5 mL作為血藥濃度監測樣本。采用超高效液相質譜聯用儀(日本島津LC-MS/MS 8030)對阿立哌唑血藥濃度進行檢測。

1.3 研究方法

2 結 果

2.1 一般資料

共納入符合標準的阿立哌唑住院患者數據229例，男87例，女142例，年齡在8～73歲，平均年齡(33.97±13.13)歲，阿立哌唑平均日劑量為(17.84±8.45)mg/d，平均穩態血藥濃度為(296.62±205.22) ng/mL，平均C/D值比為(17.02±9.20)d/L。將血藥濃度范圍分成4組，其中血藥濃度低于參考范圍56例，占比24.45%，143例在參考范圍內，占比62.45%，500～1 000 ng/mL 28例，占比12.23%，高于1 000 ng/mL 2例，占比0.87%，見表1。

表1 患者阿立哌唑血藥濃度分布情況

2.2 血藥濃度與其影響因素的多元線性回歸分析

運用SPSS 25.0軟件分析得到多元線性回歸方程為：阿立哌唑=-104.46-0.37×年齡+76.85×性別-9.66×藥物廠家+1.24×聯合用藥+16.97×日劑量(R2=0.473)，經變量篩選優化后得到最優回歸方程為：阿立哌唑=-124.98+75.61×性別+16.88×日劑量(R2=0.479)。自變量合并用藥(Beta=0.01)、年齡(Beta=-0.024)、藥物廠家(Beta=-0.031)因回歸系數檢驗不顯著，故未保留在最優模型4，見表2。

表2 多元線性回歸分析(向后篩選法)：不同自變量對阿立哌唑濃度的影響

2.3 性別、年齡、合并用藥、藥物廠家對阿立哌唑C/D值的影響

2.3.1 性別 229例患者中，男性患者87例，平均日劑量為(18.62±8.51)mg/d，穩態血藥濃度為(263.83±181.71)ng/mL，C/D值為(14.16±6.49)d/L，女性患者142例，平均日劑量為(17.36±8.40)mg/d，穩態血藥濃度為(316.71±216.55)ng/mL，C/D值為(18.77±10.16)d/L。本研究女性患者C/D值高于男性，差異有統計學意義(P<0.01)，見表3。

2.3.2 年齡 將年齡分為未成年組(<18歲)、成年組(18～65歲)及老年組(>65歲)。未成年組(<18歲)共29例，平均日劑量為(12.84±7.49)mg/d，穩態血藥濃度為(211.83±132.92)ng/mL，C/D值(17.08±7.83)d/L；成年組(18～65歲)共195例，平均日劑量為(18.73±8.25)mg/d，穩態血藥濃度為(313.09±211.51)ng/mL，C/D值(17.06±9.42)d/L；老年組(>65歲)共5例，平均日劑量為(12.00±10.37)mg/d，穩態血藥濃度為(146.10±116.18)ng/mL，C/D值(14.81±9.28)d/L，本研究年齡組間無統計學差異(P>0.05)，見表3。

2.3.3 合并用藥 本研究阿立哌唑較多合用丙戊酸鹽、氯氮平、奧氮平、利培酮、舍曲林，因合用齊拉西酮、氟西汀、氨磺必利、奮乃靜、喹硫平、艾司西酞普蘭等為個別病例計15例，上述藥物未單獨分組。無合用抗精神病藥物的阿立哌唑平均C/D值(17.39±8.11)d/L，合用丙戊酸類藥物的阿立哌唑平均C/D值(12.00±4.69)d/L，明顯低于單用阿立哌唑組，差異有統計學意義(P<0.05)。合用奧氮平、利培酮、氯氮平、舍曲林組與單用阿立哌唑組無統計學差異(P>0.05)，見表3。

2.3.4 藥物廠家 本研究使用商品名為博思清(國產仿制藥，成都康弘藥業生產)的阿立哌唑137例，安律凡(原研藥，浙江大冢制藥生產)59例，帕格(仿制藥，江蘇恩華藥業生產)33例，結果顯示不同廠家組阿立哌唑C/D值無統計學差異(P>0.05)，見表3。

表3 性別、年齡、合并用藥、藥物廠家對阿立哌唑C/D值的影響

3 討 論

阿立哌唑于2002年經FDA批準在美國上市，用于治療精神分裂癥、分裂情感性精神障礙等，日給藥劑量一般為5～30 mg[6]，常見的不良反應是頭痛、焦慮、失眠等[7]。為了解阿立哌唑的個體差異，本研究采用多元線性回歸方法分析性別、年齡、合并用藥、藥物廠家等因素對阿立哌唑穩態血藥濃度的影響，結果顯示47.9%的阿立哌唑濃度變化可以通過日劑量(Beta=0.684)、性別(Beta=0.178)來解釋，提示阿立哌唑存在個體差異，推薦進行治療藥物監測。

由于給藥劑量對血藥濃度有直接影響，因此以C/D值作為衡量指標進一步采用獨立樣本t檢驗、單因素方差分析方法對性別、年齡、合并用藥、藥物廠家分組進行探討。在本研究中，阿立哌唑女性患者C/D值高于男性，差異有統計學意義，該藥C/D值上性別的差異可能是由于男女體質量差異引起，另外女性的表觀清除率較低。阿立哌唑治療女性精神分裂癥患者有顯著療效，因其不引起血清催乳素水平升高，有助于提高女性患者的用藥依從性[8]。

老年人藥代動力學的改變可引起血藥濃度的變化，大部分抗精神藥物都有錐體外系反應、抗膽堿能作用、體位性低血壓等不良反應及用藥后增加跌倒和發生髖關節骨折的風險[9]。兒童及青少年給藥劑量通常用成人劑量按體表面積/體質量比例來換算，未考慮個體發育及肝代謝酶差異[10]，且阿立哌唑多次給藥后有明顯蓄積，某研究顯示阿立哌唑對未成年精神分裂癥患者引起錐體外系不良反應高于成年人，故對老人和兒童的血藥濃度監測應有必要。但本研究結果顯示，各年齡組C/D值無統計學差異，可能是由于2組樣本量小，仍需進一步擴大樣本量確認是否有年齡差異。

我院阿立哌唑較多聯用丙戊酸鹽，氯氮平、奧氮平、利培酮及舍曲林提高療效，小劑量阿立哌唑合用其他抗精神病藥還可有效改善抗精神病藥引起的高泌素水平。結果顯示，阿立哌唑合用丙戊酸鹽較單用時的C/D值有統計學差異，其他合用組無差異。由于阿立哌唑與丙戊酸鹽無藥物相互作用，建議兩者合用時不需要調整阿立哌唑劑量。

本研究顯示阿立哌唑不同生產藥物廠家的C/D值無統計學差異。安律凡與博思清組，安律凡與帕格組組間的血藥濃度、日劑量有顯著性差異，原研藥安律凡每毫克價格是國產仿制藥博思清、帕格的4～5倍，精神疾病大多為慢性病，患者需要長期服藥，從患者就醫成本看，選用國產仿制藥能較好減輕患者經濟負擔，有利于節約醫保費用，促進醫保資金合理利用。醫師和藥師需要幫助患者轉變用藥觀念，消除廠家對藥效的負面影響[11]。

綜上所述，阿立哌唑C/D值與性別有關，丙戊酸鹽對其有一定影響，不同廠家的阿立哌唑C/D值無統計學差異，年齡及其他合并用藥仍需進一步擴大樣本量驗證。