睡前服用奧氮平預防順鉑高致吐性化療方案所致惡心嘔吐的療效觀察

張慕華 王勻 陳嘉寧 劉國滿

化療所致惡心嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting,CINV) 是腫瘤化療患者最常見的不良反應之一,其發生率高達 60%以上［1］。在我國,惡心、嘔吐的預防和治療以5-羥色胺(5-hydr oxytryptamine,5-HT)3 受體拮抗劑聯合地塞米松作為主流方案,但30%的惡心、嘔吐仍未獲得滿意控制,惡心、嘔吐依然是困擾和影響患者生活質量的重要因素［2］。近年來,美國臨床腫瘤學會嘔吐臨床診療指南和國內相關專家共識推薦在高致吐風險化療方案中可選用奧氮平、5-HT3受體拮抗劑聯合地塞米松［2］。盡管奧氮平的使用相對安全,但作為非典型抗精神病藥物具有鎮靜作用,10 mg 劑量顯著增加了嗜睡的發生率［3］。本研究將睡前服用奧氮平10 mg 與托烷司瓊、地塞米松和甲氧氯普胺用于含順鉑高致吐性化療方案,觀察奧氮平在預防順鉑CINV 中的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年12 月本院腫瘤綜合治療中心收治的接受含順鉑高致吐性風險化療方案的82 例患者作為研究對象,隨機分成觀察組和對照組,每組41 例。觀察組男34 例,女7 例；年齡38～75 歲；肺惡性腫瘤20 例,鼻咽惡性腫瘤12 例,其他惡性腫瘤9 例。對照組男31 例,女10 例；年齡33～75 歲；肺惡性腫瘤25 例,鼻咽惡性腫瘤12 例,其他惡性腫瘤4 例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①均經病理學檢驗明確診斷為癌癥的患者；②年齡30～75 歲,均接受含順鉑高致吐性風險化療方案；③無化療禁忌證；④卡氏功能狀態評分≥60 分,體力狀況評分標準≤2 分；⑤患者及家屬知情同意。

1.2.2 排除標準 ①不能口服藥物的患者；②腦轉移患者；③放療患者；④長期使用激素患者；⑤入組前1 周內開始使用阿片類藥物的患者。

1.3 方法

1.3.1 化療方案 按照國內外腫瘤相關指南推薦的標準化療方案：培美曲塞+順鉑、吉西他濱+順鉑、依托泊苷+順鉑、紫杉醇+順鉑、伊立替康+順鉑、多西他賽+順鉑、多西他賽+氟尿嘧啶+順鉑,順鉑按照標準劑量75 mg/m2,分3 d 使用,其他化療藥物均按指南推薦的標準劑量給藥。

1.3.2 預防嘔吐方案 對照組在化療前 30 min 分別靜脈滴注地塞米松 10 mg、托烷司瓊 5 mg 和甲氧氯普胺10 mg,d1～4；觀察組加用奧氮平,在化療前一天晚上開始每晚睡前口服奧氮平 10 mg,d1～7,觀察兩組患者用藥后 1 周惡心、嘔吐等情況。

1.4 觀察指標 對比兩組急性和遲發性CINV 的發生情況、患者止吐效果(CINV 完全緩解率、CINV 控制有效率)以及觀察組患者使用奧氮平所引起的不良反應發生情況。采用CTCAE 第4 版標準,對惡心、嘔吐進行分級。惡心：0 級：無癥狀；1 級：食欲下降,不伴進食習慣改變；2 級：經口攝食減少不伴有明顯的體質量下降,脫水或營養不良；3 級：經口攝入能量和水分不足,需要鼻飼、全腸外營養或住院；嘔吐：0 級：無癥狀；1 級：24 h 內發生1～2 次(間隔5 min)；2 級：24 h 內發生3～5 次(間隔5 min)；3 級：24 h 內發生≥6 次(間隔5 min),鼻飼、全腸外營養或住院治療；4 級：危及生命,需要緊急治療；5 級：死亡。CINV 分級按照惡心或嘔吐的最高級別進行分級。CINV 發生率=(1 級+2 級+3 級+4 級)/總例數×100%。止吐效果評價：完全緩解：無嘔吐；部分緩解：嘔吐1～2 次/24 h；輕度緩解：嘔吐3～5 次/24 h；無效：嘔吐≥6 次/24 h。CINV 完全緩解率=完全緩解/總例數×100%；CINV控制有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件處理數據。計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組急性CINV 發生與改善情況對比 觀察組急性 CINV 發生率為14.63%明顯低于對照組的43.90%,CINV 完全緩解率、CINV 控制有效率分別為85.37%、97.56%,均高于對照組的56.10%、70.73%,差異均具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組遲發性CINV 發生與改善情況對比 觀察組遲發性 CINV 發生率為29.27%明顯低于對照組的63.41%,CINV 完全緩解率為70.73%明顯高于對照組的36.59%,差異均具有統計學意義(P＜0.05)。兩組CINV控制有效率對比,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組遲發性CINV 發生與改善情況對比(n,%)

2.3 觀察組使用奧氮平所引起的不良反應發生情況對比 觀察組發生頭暈頭痛3 例,發生率為7.32%；嗜睡1 例,發生率為2.44%；總不良反應發生率為9.76%(4/41)。

3 討論

嘔吐是由嘔吐中樞受刺激所引發的。化療藥通過腸腔直接作用于腸道黏膜,或通過血液循環作用于腸嗜鉻細胞,釋放5-HT,5-HT 能與特異性受體結合后激活化學感受器觸發區,從而促使更多神經遞質釋放,作用于嘔吐中樞,嘔吐中樞被激活,通過調整食管運動、膈肌及腹肌運動,增加唾液腺分泌,導致嘔吐；另一方面,P 物質通過N-K1受體發揮作用,參與致吐過長。此外,形成嘔吐反射的遞質還包括多巴胺、乙酰膽堿、組胺等。惡心的機制與嘔吐相似,且常與嘔吐相互聯系［4］。化療引起的惡心嘔吐是一種令人不快的不良反應,會影響許多患者。當不預防性使用止吐藥時,接受高致吐性化療的患者的嘔吐發生率＞90%。目前,順鉑是一種高致吐性化療藥物,且具有顯著的導致延遲性惡心嘔吐的特點,IBM MICROMEDEX 數據庫顯示,使用順鉑所致的惡心嘔吐發生率高達100%,其標準止吐治療包括5-HT3受體拮抗劑、神經激肽-1(NK-1)受體拮抗劑和地塞米松三聯治療。然而,這種方法在延遲期(開始順鉑治療后24～120 h)的療效是不夠的［5,6］。在我國由于NK-1 受體拮抗劑價格昂貴、醫保等原因限制其在臨床中的廣泛使用［7］。奧氮平為醫保乙類藥品,且價格便宜,故從藥物經濟學角度看,奧氮平在高致吐風險化療方案中性價比更優。

奧氮平是一種非典型抗精神病藥物,也被認為是一種止吐藥,能抑制各種受體,包括多巴胺、血清素、腎上腺素、組胺和毒蕈堿,特別是對化學受體觸發區和嘔吐中樞有親和力,具有止吐活性。它在預防和治療CINV 中的止吐作用被癌癥支持療法多國學會(MASCC)和美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)推薦為腫瘤治療的二線甚至一線治療。已發表的關于奧氮平在姑息治療中作為止吐治療的研究顯示了該治療的有效性和良好的耐受性［5,8］。本研究結果顯示,睡前服用奧氮平可以顯著降低含順鉑化療方案的急性和遲發性CINV發生率,提高CINV 緩解率和CINV 控制有效率。但奧氮平應用于化療止吐為超說明書用藥行為,臨床應用時醫師需注意相關風險防范［9］。盡管奧氮平用于化療相關嘔吐目前已納入廣東省藥學會《超藥品說明書用藥目錄(2021 年)》,但在臨床應用中仍需按正規流程規范管理,用藥前必須做好知情同意。

在藥物安全性方面,奧氮平常見的不良反應有嗜睡、食欲增加、便秘、血糖升高、椎體外系反應等［10,11］。其最常見的不良反應是嗜睡,這恰恰緩解了地塞米松所引起的失眠和興奮［12］。2017 版美國臨床腫瘤學會(ASCO)指南將5-HT3受體拮抗劑、地塞米松、NK-1 受體拮抗劑和奧氮平四藥方案作為高度致吐風險藥物的首選止吐方案,其中奧氮平推薦劑量為10 mg,10 mg 劑量顯著增加了嗜睡的發生率。2020 版ASCO 指南對四藥方案中奧氮平的劑量進行了修改,新增5 mg 的劑量作為奧氮平的劑量選擇之一［13］。由于本院奧氮平片劑規格為10 mg,使用5 mg 劑量的奧氮平可能會降低患者的服藥依從性,故本研究改良了止吐方案,把奧氮平10 mg 的服藥時機調整為睡前服用,研究結果顯示奧氮平所致的嗜睡發生率較低。研究中發現,使用奧氮平可能會加重高血壓或有眩暈病史的患者的頭暈頭痛癥狀,但停藥后基本可緩解或消失,對于此類患者,在臨床使用奧氮平中需加強監測。

綜上所述,睡前服用奧氮平聯合5-HT3受體拮抗劑、激素在預防含順鉑高致吐性化療方案所致的急性和遲發性CINV 的有效控制率較高,且耐受性良好,不良反應少,故奧氮平是一種安全有效且性價比高的預防順鉑高致嘔吐性化療所致惡心嘔吐的藥物,值得臨床推廣使用。但目前的試驗樣本量較小,存在一定的局限性,今后仍需大量的臨床數據加以驗證。