加味柴胡疏肝散治療氣滯血瘀型穩定性心絞痛臨床療效及對血管內皮功能和心肌能量代謝的影響

劉英杰 陳 東 孔 晶

(1．北京王府中西醫結合醫院CCU，北京 102209；2.北京王府中西醫結合醫院心內科，北京 102209；3.北京王府中西醫結合醫院普外科，北京 102209)

穩定性心絞痛是因冠狀動脈狹窄所致心肌缺血缺氧引起的胸部陣發性疼痛或憋悶癥狀，現代醫學多選擇血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物等綜合治療，旨在緩解心肌缺血癥狀，預防心血管事件發生，但無法逆轉疾病進展[1]。中醫學認為，氣滯血瘀是穩定性心絞痛主要證型，臨床主要表現為胸痛、胸悶、呼吸困難、心悸、失眠等。肝失疏泄，氣機郁滯，血行不暢，瘀阻心脈，治宜疏肝理氣,活血化瘀[2]。柴胡疏肝散出自明·葉文齡《醫學統旨》，主治肝氣郁滯之證，是治療氣滯血瘀型穩定性心絞痛的代表方劑[3]。相關研究表明，冠心病心絞痛患者多伴血管內皮功能受損，心肌能量代謝紊亂[4-5]，因此改善血管內皮功能、心肌能量代謝是治療冠心病心絞痛的關鍵。2019年5月至2021年4月，我們在西醫常規治療基礎上應用加味柴胡疏肝散治療氣滯血瘀型穩定性心絞痛55例，并與西醫常規治療55例對照，觀察臨床療效及對血管內皮功能和心肌能量代謝的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷參照《穩定性冠心病診斷與治療指南》[6]中穩定性心絞痛的診斷標準。中醫證型診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]中心絞痛氣滯血瘀型診斷標準，主癥：胸痛胸悶，胸脅脹滿；次癥：心悸氣短，神倦乏力，心煩不寐，頭暈目眩；舌脈：舌紫或黯紅，苔薄白或苔膩，脈澀或弦。符合2項主癥+1項次癥，結合舌脈即可確診。

1.1.2 納入標準 符合以上診斷標準及中醫辨證標準；加拿大心血管病學會(CCS)心絞痛分級[8]：Ⅰ～Ⅲ級；每周心絞痛發作≥2次；本研究經醫院醫學倫理委員會批準；告知研究事項后，患者或家屬均自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 合并嚴重的肝腎功能障礙者；合并血液系統疾病或凝血功能障礙者；既往服用影響本研究藥物吸收代謝者；體質過敏或對本研究藥物過敏者。

1.1.4 剔除、脫落標準 因各種原因自動退出者；治療過程中出現嚴重不良事件而中斷試驗者；病歷資料缺失影響療效評估者。

1.2 一般資料 全部110例均為我院心內科氣滯血瘀型穩定性心絞痛住院患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組55例，男30例，女25例；年齡47～74歲，平均(56.32±7.15)歲；病程5～12年，平均(7.14±1.23)年；CCS心絞痛分級：Ⅰ級20例，Ⅱ級21例，Ⅲ級14例；合并疾病：原發性高血壓21例，2型糖尿病9例，高脂血癥15例。對照組55例，男33例，女22例；年齡45～73歲，平均(54.75±7.20)歲；病程4～10年，平均(6.85±1.16)年；CCS心絞痛分級：Ⅰ級25例，Ⅱ級19例，Ⅲ級11例；合并疾病：原發性高血壓16例，2型糖尿病5例，高脂血癥11例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫常規治療。阿司匹林腸溶片(石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20153035)100 mg，每日1次口服；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051407)10 mg，每日1次口服；單硝酸異山梨酯緩釋片(魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H19991039)40 mg，每日1次口服；琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20150044)47.5 mg，每日1次口服；鹽酸曲美他嗪片(湖北四環制藥有限公司，國藥準字H20083596)20 mg，每日3次口服。心絞痛發作時，硝酸甘油片(北京益民藥業有限公司，國藥準字H11021022)0.5 mg舌下含服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上聯合應用加味柴胡疏肝散治療。藥物組成：柴胡12 g，丹參15 g，炒酸棗仁15 g，葛根30 g，川芎15 g，白芍15 g，枳殼12 g，香附12 g，佛手12 g，陳皮10 g，郁金10 g，甘草6 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療4周。

1.4 觀察指標及方法 ①參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]進行中醫證候評分，2項主癥采用0、2、4、6評分，4項次癥采用0、1、2、3評分，總分0～24分，分值越高說明中醫證候越嚴重。②采集患者空腹肘靜脈血4 mL，3000 r/min離心10 min取血清，采用全自動生化分析儀(7600型，日本日立公司)，放射免疫分析法檢測血管內皮功能指標血清內皮素-1(ET-1)、血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)，酶法檢測一氧化氮(NO)含量。試劑盒均購自北京晶美生物科技有限公司。③參照文獻[9]計算心肌能量消耗=左室收縮末周向室壁應力×射血時間×每搏輸出量×4.2×10-4。采用酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測血清游離脂肪酸含量，試劑盒購自北京晶美生物科技有限公司。

1.5 心絞痛療效標準 顯效：心絞痛輕度和中度癥狀消失或基本消失，較重度、重度癥狀基本消失或減輕到輕度、中度標準；改善：輕度疼痛發作次數、程度及持續時間明顯減輕，中度、較重度、重度分別達到輕度、中度、較重度標準；基本無效：癥狀與治療前相同；加重：疼痛發作次數、程度及持續時間均加重[10]。總有效率=(顯效例數+改善例數)/總例數×100%。

1.6 心電圖療效標準 顯效：心電圖恢復至大致正常或達正常心電圖；好轉：ST段降低，治療后回升0.05 mV但未達到正常水平，主要導聯倒置，T波改變變淺(達25%以上)，或T波由平坦變為直立，房室或室內傳導阻滯改善者；無改變：心電圖基本與治療前相同；加重：ST段較治療前降低0.05 mV以上，主要導聯倒置，T波加深(達25%以上)，或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，以及出現異位心律、房室傳導阻滯或室內傳導阻滯[10]。總有效率=(顯效例數+好轉例數)/總例數×100%。

1.7 中醫證候療效標準 療效指數=(治療前中醫證候總評分-治療后中醫證候總評分)/治療前中醫證候總評分×100%。顯效：療效指數≥70%；有效：70%>療效指數≥30%；無效：療效指數<30%[8]。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組病例情況 治療組55例，中途退出1例；對照組55例，中途退出4例。最終治療組54例、對照組51例完成研究。

2.2 2組心絞痛療效比較 治療組總有效率94.44%(51/54)，對照組78.43%(40/51)，2組心絞痛總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組心絞痛療效優于對照組。見表1。

表1 2組心絞痛療效比較 例(%)

2.3 2組心電圖療效比較 治療組總有效率88.89%(48/54)，對照組74.51%(38/51)，2組心電圖總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組心電圖療效優于對照組。見表2。

表2 2組心電圖療效比較 例(%)

2.4 2組中醫證候療效比較 治療組總有效率92.59%(50/54)，對照組74.51%(38/51)，2組中醫證候總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組中醫證候療效優于對照組。見表3。

表3 2組中醫證候療效比較 例(%)

2.5 2組治療前后中醫證候評分比較 2組治療后中醫證候胸痛胸悶、胸脅脹滿、心悸氣短、神倦乏力、頭暈目眩、心煩不寐評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組胸痛胸悶、胸脅脹滿、神倦乏力評分及總評分降低更明顯(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

2.6 2組治療前后血管內皮功能指標比較 2組治療后血清ET-1、TXB2水平均較本組治療前降低(P<0.05)， 6-keto-PGF1α、NO水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后血清ET-1、TXB2水平均低于對照組(P<0.05)，6-keto-PGF1α、NO水平均高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血管內皮功能指標比較

2.7 2組治療前后心肌能量代謝指標比較 2組治療后心肌能量消耗、血清游離脂肪酸含量均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后心肌能量代謝指標比較

3 討論

穩定性心絞痛是指誘發因素、發作頻率、疼痛閾值、持續時間和緩解方式等相對穩定的一種心絞痛[7]。我國現有冠心病患者超過1100萬，其中并發心絞痛高達41.61%[11]。對照組用藥均為臨床常規治療，治療主要目的在于緩解癥狀、控制疾病發作頻率、預防心肌梗死，長期治療易誘發肝腎功能受損，且治療后仍有復發風險[1]。中西醫結合已成為治療穩定性心絞痛的主流方向，探討其優勢互補機制是臨床關注的焦點。

穩定性心絞痛屬中醫學胸痹、心痹、卒心痛、厥心痛等范疇。隋·巢元方《諸病源候論》云“寒氣客于五臟六腑，因虛而發，上沖胸間，則為胸痹”。《諸病源候論》云“思慮煩多則損心，心虛故邪乘之，邪積而不去，則時害飲食，心中愊愊如滿，蘊蘊而痛，是謂之心痹”。《金匱要略》云“陽微陰弦，即胸痹而痛。所以然者，責其極虛也”。說明胸痹、心痹與寒邪、正虛、情志有關。《圣濟總錄》云“中臟既虛，邪氣客之，痞而不散，宜通而塞”，說明臟氣虧虛為穩定性心絞痛發病之本，氣滯、寒凝、痰濁等邪實為發病的重要因素。氣滯血瘀型是穩定性心絞痛常見類型，主要病機為肝失疏泄，氣機郁滯不通，導致血行不暢而瘀阻心脈，氣血失調是病機的核心，瘀阻心脈是發展的中心環節，治以疏肝理氣為主，兼活血化瘀。

柴胡疏肝散為中醫疏肝理氣經典方劑，以此加味組方而成加味柴胡疏肝散。方中柴胡性寒味苦辛，可疏肝解郁，升舉陽氣，為君藥。川芎活血行氣，祛風止痛；香附疏肝理氣，調經止痛，共為臣藥，助君藥疏肝理氣、活血化瘀之功。白芍養血斂陰，柔肝止痛；陳皮、枳殼理氣和中，行滯消脹；佛手疏肝理氣，燥濕化痰；葛根升提陽氣；丹參活血祛瘀，養血安神；郁金活血止痛，行氣解郁；酸棗仁除煩止痛，養心安神，共為佐藥，助活血化瘀、柔肝止痛之效。甘草調和諸藥，為使藥。全方“法隨證立，方從法出，方以藥成”，治療氣滯血瘀型穩定性心絞痛“理明、法合、方對、藥當”[12]。王麗等[13]研究認為，柴胡疏肝散聯合單硝酸異山梨酯能提高穩定性心絞痛患者心絞痛、中醫證候療效。本研究結果顯示，治療組心絞痛療效、心電圖療效、中醫證候療效均優于對照組(P<0.05)，所得結論支持上述文獻觀點。

動脈粥樣硬化是誘發各類心血管疾病的首要原因，血管內皮功能紊亂是造成動脈粥樣硬化的始動因素。NO、6-keto-PGF1α為血管舒張因子，具有舒張血管、抑制血管平滑肌細胞增殖、預防血小板聚集、改善微循環的作用[14]。TXB2、ET-1為血管收縮因子，具有收縮血管、加重血管內膜損傷、促進血管平滑肌細胞遷移與增殖的效果[15]。NO、6-keto-PGF1α、TXB2、ET-1代謝紊亂是穩定性心絞痛的病理基礎，也是預防治療的關鍵“靶點”[16]。本研究結果顯示，2組治療后血清ET-1、TXB2水平均較本組治療前降低(P<0.05)， 6-keto-PGF1α、NO水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后血清ET-1、TXB2水平均低于對照組(P<0.05)，6-keto-PGF1α、NO水平均高于對照組(P<0.05)。說明加味柴胡疏肝散能促進患者血管內皮功能恢復。

心肌能量代謝與心絞痛發生發展密切相關，心臟處于缺血、缺氧狀態時，脂肪酸代謝為其主要能量供給來源，過量脂肪酸代謝產物—游離脂肪酸能刺激活性氮簇分泌，破壞氧化作用平衡狀態，損傷組織和細胞功能，導致心絞痛發生[17]。增加葡萄糖代謝、抑制脂肪酸氧化是治療穩定性心絞痛的重要途徑[18-19]。本研究結果顯示，2組治療后心肌能量消耗、血清游離脂肪酸含量均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)，與李佳玲等[20]文獻報道基本一致，說明加味柴胡疏肝散能改善氣滯血瘀型穩定性心絞痛患者心肌能量代謝。

綜上所述，加味柴胡疏肝散聯合西醫常規治療氣滯血瘀型穩定性心絞痛，能緩解患者中醫癥狀，提高臨床療效，可能與改善血管內皮功能、心肌能量代謝等因素有關。但是本研究血管內皮功能、心肌能量代謝指標相對較少，且缺乏加味柴胡疏肝散影響血管內皮功能、心肌能量代謝的可能作用機制分析，需在后續研究中進一步完善。