芪歸八味飲聯合化療干預對乳腺癌術后氣血兩虛證患者免疫功能及生活質量的影響※

興 偉 宋易華 徐 曌 徐志峰 張欲翔 任伊寧

(1.河北省中醫院外一科，河北 石家莊 050011；2.河北省中醫院肛腸科，河北 石家莊 050011；3.河北省中醫院放射科，河北 石家莊 050011)

乳腺癌即發生于乳腺組織的惡性腫瘤，是女性臨床最常見的惡性腫瘤之一，隨著人們生活方式和生活環境的不斷改變，乳腺癌的發病率逐年增加，且呈現出年輕化的態勢，已對患者的生命健康造成嚴重威脅[1-2]。目前，乳腺癌的治療仍以手術為主，及時予以有效治療是延長患者生存期及提升生活質量的重要保障[3]。然而手術切除病灶組織只是治療乳腺癌的第一步，手術治療后的5年內仍為敏感期，存在腫瘤復發轉移風險，因此術后開展內分泌治療、放射治療及化學治療等是防止腫瘤轉移復發的重要措施。雖然各個方案均有確切的治療效果，但同時也存在較多的毒副作用，對術后患者的康復及后續治療帶來不良影響，故尋找術后適宜的治療方案，控制毒副作用的發生已成為臨床研究的重點[4]。目前，中醫學憑借其獨特的理論體系，安全性高的臨床特點，已在腫瘤術后患者的治療中得到廣泛應用[5]。2017年7月至2018年12月，我們采用芪歸八味飲聯合化療治療乳腺癌術后氣血兩虛證患者35例，并與單純化療治療35例對照，觀察對中醫證候、生活質量及免疫功能的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部70例均為河北省中醫院外一科住院治療的女性乳腺癌術后患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組35例，年齡30～66歲，平均(47.01±6.85)歲；病理分型[6]：原位癌8例，浸潤性小葉癌14例，浸潤性導管癌13例；臨床分期[6]：Ⅰ期10例，Ⅱ期14例，Ⅲ期7例，Ⅳ期4例。對照組35例，年齡29～65歲，平均(45.65±7.20)歲；病理分型：原位癌9例，浸潤性小葉癌12例，浸潤性導管癌14例；臨床分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期15例，Ⅲ期6例，Ⅳ期3例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2015版)》[6]中乳腺癌診斷標準，且所有患者術后病理檢查均證實為乳腺癌。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《乳腺癌分期辨證規范(試行)》[7]辨證為乳腺癌氣血兩虛證。主癥：神疲懶言，乏力氣短，活動后加重，面白無華或萎黃；次癥：自汗，口唇、眼瞼淡白，月經量少色淡、延期或閉經。舌脈：舌淡，苔薄白，脈細弱無力。

1.2.3 納入標準 符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準，術后病理檢查證實為乳腺癌；預計生存期>90 d，Karnofsky評分(KPS)>60分；患者及其家屬均知曉本研究內容，且主動配合簽署知情同意書；本研究經我院醫學倫理委員會審議通過。

1.2.4 排除標準 繼發性乳腺癌或合并其他惡性腫瘤者；男性乳腺癌患者；無法耐受化療者；合并有心、肝、腎等臟器嚴重功能障礙者；同時服用其他可能影響本研究結果的藥物者；未按規定用藥無法判斷療效，或資料不全影響療效判斷者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 術后予單純化療。第1天，予多西他賽注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20041129)75 mg/m2，按其體表面積算出總量后，其中1支(20 mg)加入5%葡萄糖注射液100 mL，剩余量加入5%葡萄糖注射液500 mL，每日1次靜脈滴注；第1、8天，予注射用鹽酸吉西他濱(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20093417)1000 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，每日1次靜脈滴注。以21 d為1個周期，連續化療6個周期。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予芪歸八味飲治療。藥物組成：黃芪15 g，當歸15 g，生地黃15 g，黨參15 g，王不留行10 g，茯苓15 g，黃精12 g，川芎9 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次溫服。以21 d為1個療程，連續治療6個療程。

1.4 觀察指標 ①比較2組治療前后中醫證候評分變化情況，參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]中相關內容評定，包括乏力、疼痛、便秘、口干、寐差、焦慮不安、手腳麻木、潮熱、出汗及肢體水腫，按無、輕、中、重分為4個等級，并分別記為0、2、4、6分。②比較2組治療前后機體功能狀態和體能狀況變化情況，功能狀態采用KPS[9]進行評價，采用百分制，得分越高說明患者機體功能狀態越好；體能狀態評分采用美國東部腫瘤協作組體能狀態評分(ECOG PS)[10]進行評價，采用5分制，得分越低代表體能越好。③比較2組治療前后生活質量變化情況，采用乳腺癌患者生命質量測定量表(FACT-B)[11]進行評價，共包括生理狀況、社會家庭情況、情感情況、功能狀況及附加關注5個方面，采用等級式條目設置，分為一點也不、有一點、有些、相當、非常5個等級，分別評為0、1、2、3、4分,評分越高說明生活質量越差。④比較2組治療前后免疫功能變化情況，患者治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用FACS Calibur流式細胞儀(美國BD公司)測定外周血T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)及自然殺傷(NK)細胞水平。

2 結果

2.1 2組治療前后中醫證候評分比較 2組治療后中醫證候各項評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

2.2 2組治療前后KPS、ECOG PS比較 治療組治療前后KPS、ECOG PS比較差異無統計學意義(P>0.05)，對照組治療后KPS較本組治療前降低(P<0.05)，ECOG PS升高(P<0.05)，且治療組治療后KPS高于對照組(P<0.05)，ECOG PS低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后KPS、ECOG PS比較 分，

2.3 2組治療前后FACT-B評分比較 2組治療后FACT-B各項評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后FACT-B評分比較 分，

2.4 2組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細胞水平比較 治療組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細胞水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，對照組治療后CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞水平均較本組治療前降低(P<0.05)，CD8+水平升高(P<0.05)，且治療組治療后CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞水平均高于對照組(P<0.05)，CD8+水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細胞水平比較

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，在我國其發病率僅次于宮頸癌，且其發病率呈逐漸增加趨勢，部分地區甚至已經超越宮頸癌躍居第1位，已對患者的身心健康造成嚴重威脅和影響[12-13]。臨床上對于乳腺癌仍以早發現、早治療為原則，多采取以手術治療為主的綜合措施，雖然隨著技術的發展相關治療方案也在不斷優化和改進，但患者的遠期生存率和生活質量并未得到明顯改善[14]?，F代醫學研究表明，腫瘤的發生與患者身體的免疫功能狀態密切相關,由于腫瘤本身及手術創傷導致機體出現免疫功能抑制而發生免疫逃逸，使逃逸的癌細胞不能被識別殺傷，是癌癥發生轉移、復發的重要原因[15]。乳腺癌術后化療是防止復發、提高患者生存率的重要措施，但化療藥物在殺滅腫瘤細胞的同時也會影響患者的免疫功能，故化療同時結合扶正中藥顯得尤為重要。

中醫學并無乳腺癌的病名，但根據其臨床表現可歸屬于“乳巖”“乳石癰”等范疇?！吨夂髠浼狈健分杏涊d“癰結腫堅如石,或如大核,色不變,或作石癰不消”“若發腫至堅如石,名曰石癰”。竇漢卿《瘡瘍經驗全書》言：“陰極陽衰,血無陽安能散,致血滲入心經而生乳巖?！闭J為其基本病機是正虛邪實?！夺t宗必讀·積聚》言：“積之成者,正氣不足,而后邪氣踞之?！比橄侔┦中g治療后更是耗血傷陰，正氣受挫,造成氣血兩虛，氣虛不能推動血行，血液瘀滯，氣機被阻，水濕內停，瘀阻絡脈，水走皮下，而出現疼痛、肢體水腫等癥；血虛不能濡養肢體百骸，心神失養，繼而出現乏力、手腳麻木、焦慮不安等癥。同時中醫學認為，化療藥物藥性峻烈，乃熱毒之品，經化療藥物治療后熱毒過盛，易耗氣傷陰，灼傷陰液，津液受損，而出現口干、便秘、納差、潮熱、出汗等癥。故乳腺癌術后治療當以益氣扶正、養血活血為主，兼以滋陰清熱、理氣止痛。芪歸八味飲方中黃芪健脾益氣，補氣固表；當歸補血和血；生地黃涼血補血，滋陰清熱；黨參健脾益肺，補中益氣；王不留行活血通經，消腫止痛；茯苓健脾益氣，利水消腫；黃精補脾益氣，滋腎潤肺；川芎行氣解郁，活血止痛。諸藥合用，共奏益氣養血之功?，F代藥理研究表明，黃芪具有明顯的抗腫瘤作用，可通過增強機體免疫功能、抑制腫瘤細胞增殖與轉移、促進腫瘤細胞凋亡、清除自由基等機制起到抗腫瘤作用[16]；當歸可通過影響腫瘤細胞膜代謝、細胞信號通路和細胞端粒酶活性等途徑來抑制腫瘤細胞的增殖、轉移，誘導腫瘤細胞凋亡[17]；生地黃的有效成分梓醇是一種耐熱DNA聚合酶抑制劑，能抑制多種腫瘤細胞的生長增殖，并能促進腫瘤細胞凋亡[18]；黨參能通過增強淋巴細胞增殖、提高抗體效價、增強單核-巨噬細胞系統吞噬能力、影響補體系統等多途徑發揮免疫調節作用[19]；王不留行總皂苷通過抑制腫瘤新生血管，從而產生抗腫瘤作用[20]；黃精多糖對Heps、Eac瘤株有明顯抗腫瘤作用[21]；川芎中的川芎嗪可以誘導人癌細胞的細胞周期，抑制腫瘤血管生成[22]。

本研究結果顯示，2組治療后中醫證候各項評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。說明聯合芪歸八味飲治療可改善乳腺癌術后氣血兩虛證患者中醫證候。治療組治療前后KPS、ECOG PS比較差異無統計學意義(P>0.05)，對照組治療后KPS較本組治療前降低(P<0.05)，ECOG PS升高(P<0.05)，且治療組治療后KPS高于對照組(P<0.05)，ECOG PS低于對照組(P<0.05)。說明聯合芪歸八味飲治療可減輕化療藥物的毒副作用，更好地穩定患者機體的功能狀態和體能狀態。治療組治療后FACT-B生理狀況、社會家庭情況、情感情況、功能狀況及附加關注評分均低于對照組(P<0.05)。說明聯合芪歸八味飲治療可以明顯提高患者的生活質量。

NK細胞和T淋巴細胞是機體發揮細胞免疫功能的主要細胞，也是抗腫瘤免疫的重要效應細胞。T淋巴細胞是腫瘤免疫監視的主要功能細胞，在體內發揮抗腫瘤免疫作用的是CD4+和CD8+T淋巴細胞，正常狀況下CD4+/CD8+處于一個相對穩定的狀態,但在腫瘤的發展生長過程中,癌細胞可分泌合成一些特殊的細胞因子,這些細胞因子可誘導抑制性T淋巴細胞CD8+的產生,減少輔助性T淋巴細胞CD4+的形成和成熟，從而導致機體出現一定的免疫抑制[23]。有研究表明，乳腺癌患者CD4+/CD8+水平低于健康人，且CD4+/CD8+比值下降被認為是疾病惡化和預后不良的重要指標之一[24-25]。NK細胞也是機體免疫防御的重要細胞，具有抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節等功效，其不需要抗原刺激就可直接殺滅腫瘤細胞，并能合成和分泌多種細胞因子，是機體重要的免疫調節細胞，其水平變化對判斷乳腺癌的發生發展及預后轉歸具有重要意義[26]。本研究結果顯示，治療組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細胞水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，對照組治療后CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞水平均較本組治療前降低(P<0.05)，CD8+水平升高(P<0.05)，且治療組治療后CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞水平均高于對照組(P<0.05)，CD8+水平低于對照組(P<0.05)。說明芪歸八味飲可明顯保護乳腺癌術后化療患者的免疫功能。

綜上所述，芪歸八味飲聯合化療治療乳腺癌術后可明顯改善患者中醫證候，減輕化療藥物的毒副作用，穩定患者的機體功能和體能狀態，提高生活質量，改善免疫功能，具有顯著的減毒增效效應。但本研究所取樣本量偏少，也未進行遠期隨訪研究，有待將來進一步深入研究，以證實芪歸八味飲對乳腺癌術后患者的遠期療效。