腔鏡下經口腔前庭與經胸前入路治療分化型甲狀腺癌臨床療效的Meta分析

周 凱，高瞻鵬，林海陽，趙 舸

(1.山西醫科大學，山西 太原，030001；2.山西醫科大學第二醫院普通外科)

近年，甲狀腺癌成為最常見的內分泌惡性腫瘤，也是增長最快的癌癥[1]。甲狀腺癌發病率在女性惡性腫瘤中居第四位[2]，其中，分化型甲狀腺癌在甲狀腺癌病理類型中占比超過90%，病理類型包括乳頭狀癌、濾泡狀癌[3]。目前，外科手術是治療分化型甲狀腺癌的主要方法，術后可以內分泌療法、放射性核素進行輔助治療[4]。隨著外科顯微技術的發展，手術方式除傳統開放甲狀腺手術外，也可選擇多種入路的腔鏡輔助下甲狀腺手術。1996年Gagner首次報道腔鏡下甲狀旁腺次全切除術；1997年Hüscher成功完成并報道了第一例腔鏡甲狀腺切除術；此后，各國逐漸發展并施行腔鏡甲狀腺手術，目前國內腔鏡甲狀腺入路包括胸前、經口、腋下、腋乳、鎖骨下等[5-7]。胸前入路與經口入路現已廣泛應用于臨床，其中胸前入路又包括胸乳入路、全乳暈入路。本文旨在通過Meta分析系統評估經口腔前庭與經胸前入路治療分化型甲狀腺癌的安全性及臨床療效，以期為臨床選擇提供相關依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、Web of Science、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫，文獻檢索時間為建庫至2021年9月。英文檢索詞包括Laparoscopy、Anterior chest approach、Oral vestibular approach、Thyroid Neoplasms，中文檢索詞包括甲狀腺癌、經口腔前庭入路、經胸前入路、腔鏡甲狀腺切除術等，同時追溯納入文獻的參考文獻。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)研究類型：公開發表的隨機對照研究及非隨機對照研究；(2)研究對象：經口腔前庭或胸前入路治療的分化型甲狀腺癌；(3)干預措施：經口腔前庭或經胸前入路(包括全乳暈或胸乳入路)；(4)結局指標：主要指標包括手術時間、術中出血量、中央區淋巴結清掃數量、術后引流量、住院時間；次要指標包括術后感染、術后手足麻木(甲狀旁腺損傷)、術后飲水嗆咳(喉上神經損傷)、術后喉返神經損傷、CO2氣體栓塞，至少包含兩項及以上結局指標。排除標準：(1)描述性研究、綜述、個案報道、信件、會議摘要等；(2)病理為甲狀腺良性病變或非分化型甲狀腺癌；(3)數據無法提取、有誤，無或僅有一項結局指標；(4)重復出現或發表的文獻。

1.3 文獻及數據提取 由兩位研究員獨立進行文獻檢索與篩查，取兩者篩選的所有文獻進行二次閱讀標題及摘要，排除不符合納入標準的文獻，有異議共同商討后決策，仍未決定則請第三人決定。隨后二人分別提取文獻數據，如作者、發表時間、研究地點、研究類型、病例數量、術中及術后主要相關結局指標等。

1.4 統計學處理 采用Review Manager 5.4軟件對文獻資料進行統計學分析，對手術時間、術中出血量、中央區淋巴結清掃數量、術后引流量、住院時間等按照連續性變量使用加權均數差(weighted mean difference，WMD)作為合并統計量，對CO2氣體栓塞、術后感染、術后手足麻木(甲狀旁腺損傷)、術后飲水嗆咳(喉上神經損傷)、術后喉返神經損傷等采用比值比(odds ratio，OR)及95%可信區間(confidence interval，CI)作為合并統計量。各文獻中納入的研究結果之間的異質性采用I2值進行分析判斷。I2≤50%時，認為異質性較小，采用固定效應模型分析；I2>50%時，表示存在異質性，采用隨機效應模型分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果 根據檢索策略中檢索詞及檢索方式，在數據庫中檢索并去重篩選后共360篇文獻，其中包含中文文獻234篇，英文文獻126篇，經過納入與排除標準嚴格篩選后最終納入文獻7篇[8-14]，均為回顧性病例分析，均來自中國。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征及質量評分 本研究共納入689例患者，其中經口腔前庭組328例，經胸前入路組361例。因納入文獻均為非隨機對照回顧性研究，因此采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)進行文獻質量評價。納入文獻的基本特征及質量評分見表1。

表1 納入文獻的基本特征

續表1

2.3 Meta統計分析結果

2.3.1 手術時間 6項研究對比了經口腔前庭組與經胸前入路組的手術時間。各研究數據異質性較小(I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組手術時間差異無統計學意義[WMD=-0.95，95%CI(-2.79，0.90)，P=0.31]，見圖2。

圖2 經口腔前庭組與經胸前入路組手術時間的比較

2.3.2 術中出血量 5項研究對比了經口腔前庭組與經胸前入路組的術中出血量。各研究數據異質性較小(I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，經口腔前庭組術中出血量少于經胸前入路組，差異有統計學意義[WMD=-1.62，95%CI(-2.70，-0.54)，P=0.003]，見圖3。

圖3 經口腔前庭組與經胸前入路組術中出血量的比較

2.3.3 中央區淋巴結清掃數量 7項研究對比了經口腔前庭組與經胸前入路組的中央區淋巴結清掃數量。各研究數據異質性較大(I2=93%)，采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，經口腔前庭組中央區淋巴結清掃數量多于經胸前入路組，差異有統計學意義[WMD=1.08，95%CI(0.07，2.08)，P=0.04]，見圖4。

圖4 經口腔前庭組與經胸前入路組中央區淋巴結清掃數量的比較

2.3.4 術后引流量 5項研究對比了經口腔前庭組與經胸前入路組的術后引流量。各研究數據異質性較大(I2=95%)，采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，經口腔前庭組術后引流量少于經胸前入路組，差異有統計學意義[WMD=-9.85，95%CI(-17.82，-1.88)，P=0.02]，見圖5。

圖5 經口腔前庭組與經胸前入路組術后引流量的比較

2.3.5 住院時間 6項研究對比了經口腔前庭組與經胸前入路組的住院時間。各研究數據異質性較大(I2=96%)，采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，兩組住院時間差異無統計學意義[WMD=0.41，95%CI(-0.59，1.41)，P=0.42]，見圖6。

圖6 經口腔前庭組與經胸前入路組住院時間的比較

2.3.6 術后感染 3項研究對比了經口腔前庭組與經胸前入路組術后感染率。各研究數據異質性較小(I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組術后感染率差異無統計學意義[OR=2.94，95%CI(0.56，15.49)，P=0.20]，見圖7。

圖7 經口腔前庭組與經胸前入路組術后感染的比較

2.3.7 術后手足麻木(甲狀旁腺損傷) 3項研究對比了經口腔前庭組與經胸前入路組術后手足麻木的發生率。各研究數據異質性較小(I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組術后手足麻木發生率差異無統計學意義[OR=0.59，95%CI(0.14，2.43)，P=0.46]，見圖8。

圖8 經口腔前庭組與經胸前入路組術后手足麻木(甲狀旁腺損傷)的比較

2.3.8 術后飲水嗆咳(喉上神經損傷) 3項研究對比了經口腔前庭組與經胸前入路組術后飲水嗆咳的發生率。各研究數據異質性較小(I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組術后飲水嗆咳發生率差異無統計學意義[OR=5.22，95%CI(0.87，31.23)，P=0.07]，見圖9。

圖9 經口腔前庭組與經胸前入路組術后飲水嗆咳(喉上神經損傷)的比較

2.3.9 術后喉返神經損傷 4項研究對比了經口腔前庭組與經胸前入路組術后喉返神經損傷的發生率。各研究數據異質性較小(I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組術后喉返神經損傷發生率差異無統計學意義[OR=0.47，95%CI(0.09，2.65)，P=0.40]，見圖10。

圖10 經口腔前庭組與經胸前入路組術后喉返神經損傷的比較

2.3.10 CO2氣體栓塞 2項研究對比了經口腔前庭組與經胸前入路組CO2氣體栓塞的發生率。各研究數據異質性較小(I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組CO2氣體栓塞發生率差異無統計學意義[OR=2.94，95%CI(0.30，28.94)，P=0.35]，見圖11。

圖11 經口腔前庭組與經胸前入路組CO2氣體栓塞的比較

2.4 敏感性分析及發表偏倚 在納入的觀察結局指標中，3項結局指標異質性較高(中央區淋巴結清掃數量、術后引流量、住院時間)，逐篇排除文獻中各研究指標進行敏感性分析，顯示研究結果仍穩定。由于納入文獻數量僅7篇，不足10篇，因而未能繪制漏斗圖進行發表偏倚評估。

3 討 論

由于傳統開放甲狀腺切除術后通常會在患者頸部留下“自縊式”瘢痕，給患者及其家屬在生活與心理上帶來一定負擔[15]，腔鏡甲狀腺手術提供了另一種可供選擇的術式，同時一定程度上減輕了手術瘢痕給患者帶來的困擾。經口腔前庭入路通過人體自然孔道，真正意義上實現了人體表面無瘢痕，美容效果較好[16]。經胸前入路則是利用乳暈的深色掩飾手術瘢痕，是目前所公認的、首選、使用最多的腔鏡甲狀腺切除手術入路[17-18]。兩種入路方式目前均已廣泛應用于臨床且各有千秋，因此我們收集了兩種術式比較的相關研究進行Meta分析，以更系統地評估兩種術式的臨床療效。

本研究結果顯示，經口腔前庭組術中出血量少于經胸前入路組，差異有統計學意義(P<0.05)，分析原因可能是經胸前入路建立操作空間時需由雙側乳暈與乳房連線處開始至頸前部止，空間隧道明顯長于經口腔前庭入路，并且經胸前入路需建立兩個手術操作空間，即頸前區、胸前區，但經口腔前庭時只需分離頸前區即可，因此經胸前入路分離的皮瓣面積明顯增多，損傷血管的可能性也增大，從而導致術中出血量較多。另一方面，經胸前入路的三處手術切口距離相對較遠，而口腔入路在不侵及富有血管的舌底組織的情況下，在下頜骨前即可完成所有切口，切口所致損傷范圍小[12,19-20]。經口腔前庭組術后引流量少于經胸前入路組，差異有統計學意義，分析原因除上述游離皮瓣范圍大于經口腔前庭入路導致出血及滲液增多外，由于體內引流管潛行長度較長，也增加了機體對引流管的排異反應，使術后引流量增加[21]。本研究中，經口腔前庭組中央區淋巴結清掃數量多于經胸前入路組，差異有統計學意義，分析原因可能是經胸前入路由于胸骨柄、鎖骨的遮攔，在甲狀腺淋巴結清掃時存在視野盲區[22-23]，且術前考慮存在上縱隔、鎖骨后淋巴結轉移時，則為該入路的絕對禁忌[24]。而經口腔前庭入路在手術視野中兩側居中對稱，術野由頭側朝向足側，不存在胸骨后、鎖骨后視野盲區，可比較徹底地清掃中央區淋巴結[25]，尤其近胸腺處低位淋巴結的清掃更具優勢[26]。此外，由于需要連接腔鏡系統、轉換使用各能量平臺及從較小切口取出標本，可能耗費更多時間[27]，腔鏡甲狀腺切除術的手術時間可能長于開放手術，但對于同為腔鏡操作下的手術，本研究結果表明，經口腔前庭入路與經胸前入路的手術時間差異無統計學意義(P>0.05)。此外，本研究結果還表明，兩組在住院時間及手足麻木(甲狀旁腺損傷)、飲水嗆咳(喉上神經損傷)、喉返神經損傷等術后并發癥方面差異亦無統計學意義。腔鏡手術使用高清攝像技術，擴大了手術視野，使圖像顯示更清晰，明顯放大了術區鄰近的血管、神經及甲狀旁腺組織，手術操作時方便對細小血管、神經及其分支的辨別并加以保護，減少了術后并發癥的發生[20]。雖然經口腔前庭入路使頸部甲狀腺手術的Ⅰ類切口升級為Ⅱ類切口，口腔內細菌進入術區的可能較大，提高了術后感染風險，但圍術期漱口水及抗生素的預防使用，可降低術后感染風險。本研究結果表明，經口腔前庭組與經胸前入路組在術后感染方面差異無統計學意義。此外，Wang等[28]進行的一項隨機對照試驗結果亦顯示，經口腔入路與經胸前入路在手術時間、術中出血量、總住院時間、住院總費用方面差異無統計學意義；兩組均未出現術后感染及喉返神經、喉上神經、甲狀旁腺功能損傷，說明經口腔前庭入路與經胸前入路的安全性無明顯差異。因此，對于符合腔鏡手術原則的分化型甲狀腺癌，兩種術式均是安全、有效的。

本篇Meta分析的局限性：(1)所納入文獻均為臨床回顧性研究且樣本量較少，缺乏隨機對照實驗，影響研究數據質量；(2)納入文獻不全面，未納入機器人輔助下腔鏡手術的相關文獻，有選擇偏倚的可能；(3)對于分化型甲狀腺癌的臨床分期未進行限定，各研究間可能存在異質性；(4)研究地點及人群均為中國境內，研究結果在世界范圍內不具有通用性；(5)缺乏長期隨訪的指標數據；(6)手術操作人員的經驗技巧對手術結果產生的影響不可避免。

綜上所述，經口腔前庭與經胸前入路行腔鏡甲狀腺手術治療分化型甲狀腺癌均是安全、有效的；經口腔前庭入路在中央區淋巴結清掃方面具有一定優勢。此外，有研究表明，在術后滿意度、術后視覺模擬疼痛評分及溫哥華瘢痕評定量表評分[29-30]中，經口腔前庭組優于胸前入路組[9,12-13]。對于有強烈美容要求的患者，可首選經口腔前庭手術。然而，由于本研究及所納入文獻具有一定局限性，因此，我們需要更多高質量、大樣本量的隨機對照試驗進一步評估兩種術式的療效。