高頻重復經顱磁刺激聯合嗓音訓練對帕金森病患者嗓音功能的影響

王曉雯，朱青青，陳 艷，錢 紅，袁海新，趙 剛，劉 杰，張鳳嬌*

1上海市第五康復醫院，上海 201699；2上海市第一人民醫院，上海 200080

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種原發性或自發性的進行性中樞神經系統退化疾病，好發于55歲以上人群［1］。目前我國65歲以上人群PD的發病率達到了1.7%［2］。研究顯示，PD的主要病理機制是基底神經核黑質多巴胺（dopamine，Da）減少和路易體的形成，紋狀體內以Da為主的神經遞質含量減少，導致基底神經核動作調節能力失常，產生運動及非運動癥狀［3-4］。PD患者由于皮質-基底節-丘腦-皮質環路受損等原因，可能出現1個或多個的語言-嗓音層面的障礙。研究顯示，近90%帕金森患者存在不同程度的嗓音功能障礙問題［5-6］，這將嚴重影響人際溝通，降低社會參與能力和生活質量。目前對于PD的嗓音障礙治療主要以綜合治療為主，但是由于其診療存在評估標準不統一、評估工具缺乏標準化、干預體系缺乏結構化、干預手段針對性較差、治療方法缺乏循證依據等，導致臨床治療周期長且效果不佳［7］。

在PD病理狀態下，初級運動皮質的電活動受到明顯抑制，初級運動皮質的興奮性明顯降低［8］。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種非侵入性腦刺激技術，可以改變大腦皮質的興奮性［9-10］。高頻率（≥5 Hz）、高強度rTMS可產生興奮性突觸后電位總和，導致刺激部位神經的異常興奮，還可提高局部皮質興奮性，增加局部腦血流和代謝［11］。初級運動皮質區M1區（primary motor cortex area，M1）是運動皮質-皮質下環路的關鍵靶點，是神經調控PD運動癥狀的常用靶點［12］。有指南將雙側M1區高頻刺激評定為C級證據［13］。KHEDR等［14-16］研究發現，采用高頻rTMS刺激PD患者雙側M1區可能改變與之相鄰的食管運動區的興奮性和易化吞咽中樞的皮質興奮性。本研究使用高頻（5 Hz）rTMS刺激雙側的M1區聯合嗓音訓練治療PD嗓音障礙患者，取得良好療效?，F報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例選擇標準

1.1.1 診斷標準 符合《中國帕金森病的診斷標準（2016版）》有關PD的診斷標準［17］。

1.1.2 納入標準 ①年齡55～79歲。②Hoehn-Yahr臨床分期1～5期。③統一帕金森病評定量表（unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）Ⅱ語言和言語功能評分≥1級。④發病前能正常進行語言交流。⑤患者及其家屬均知曉、同意本研方案，并自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 ①繼發性帕金森綜合征影響嗓音功能（包括外傷性、中毒性、血管性、腫瘤性、藥源性、腦積水等）及帕金森疊加綜合征。②合并有嚴重的心、肝、腎等疾病。③本次發病之前有言語語言障礙（包括失語癥、嗓音障礙）病史或本次發病后并發其他言語語言障礙（如失語癥、言語失用等）。④合并聲帶運動異常及其他器質性病變。⑤既往有慢性肺部疾病史和呼吸系統疾病史。⑥有明顯認知功能障礙、精神異常及視聽功能障礙。

1.1.4 中止和脫落標準 ①治療依從性差，無法配合評估及治療。②患者出現病情加重或出現不良事件，經醫師判斷不能繼續治療。

1.2 一般資料

選擇2019年10月—2021年7月在上海市第五康復醫院康復醫學科和老年醫學科治療的帕金森病嗓音障礙患者30例。采用Excel 2010軟件中RAND函數按1∶1隨機分為對照組和觀察組，每組15例。2組性別、年齡、病程、Hoehn-Yahr分期等一般資料比較無明顯區別，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究方案經上海市第五康復醫院倫理審查通過（審批號：2020SQ078）。

表1 2組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general date between two groups（±s）

表1 2組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general date between two groups（±s）

組別對照組觀察組例數15 15性別男8 7女7 8年齡/歲72.53±6.04 69.53±8.41病程/年4.13±1.05 5.13±1.22 Hoehn-Yahr分期1期0 4 2期3 0 3期3 4 4期3 4 5期6 3

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 給予帕金森病患者常規的藥物治療及嗓音訓練。

2.1.1.1 常規藥物治療 在治療期間，患者繼續服用原治療劑量美多芭（上海羅氏制藥有限公司，生產批號：SH5617），于每次治療前暫停服用抗PD的藥物12 h。

2.1.1.2 常規嗓音訓練

（1）腹式呼吸訓練 呼吸方式存在異常的患者先進行臥位的腹式呼吸訓練，再進行坐位和站立位的腹式呼吸訓練。

（2）呼吸與發聲協調訓練 呼吸與發聲協調能力差的患者進行呼吸與發聲協調訓練。常見訓練方法有嗯哼法、數數法、囀音法等。

（3）呼吸支持能力訓練 針對呼吸支持能力差的患者進行呼吸支持能力訓練。主要包括通過快速用力呼氣法、緩慢平穩呼氣法、逐字提高句長法提高呼吸支持能力。

（4）嗓音實時重讀訓練 重讀訓練包括慢板、中板、快板3種節奏型，在重讀治療法基礎上結合實時言語視聽反饋技術，從獲得柔和音質開始，逐步轉變為清晰洪亮音質，以幫助患者重新校準感官反饋。

（5）音調訓練 通過音調實時視聽反饋訓練進行音調的模仿匹配訓練，提高音調的控制能力。如使用嗯哼音和樂調作為訓練示范音、使用實時言語測量儀幫助患者找到其目標音調，并進行反復的音調可視反饋匹配訓練。

（6）聲帶放松訓練 包括喉部按摩法、音調實時反饋訓練、哈欠-嘆息法等。①喉部按摩法：治療師以右手拇指和食指置于甲狀軟骨的兩側后緣，以拿法和揉法進行縱向按摩；然后以雙手拇指指腹分別對患者頸前部第1、2、3側線進行縱向推拿；以雙手拇指分別點揉患者頸前部兩側的人迎穴、水突穴；以雙手拇指和食指拿患者兩側頸前部的胸鎖乳突肌。每次喉部按摩可進行約30 min。②音調實時反饋訓練：主要是訓練患者進行平調慢速旋轉打嘟訓練，讓患者體會發聲過程中聲帶的放松?；颊咄ㄟ^觀察平調慢速旋轉打嘟過程中實時反饋的基頻線，進行音調的感知，進而放松整個發聲器官甚至頸部肌群。③哈欠-嘆息法：指導患者嘆息時發/h/音，然后加入一連串的/a/、/i/、/u/等。

（7）音質訓練 通過哼鳴法和氣泡發音法等，從而促進聲帶的閉合，改善音質。①哼鳴法：指導患者雙唇閉合，氣流從鼻腔發出，從易到難哼不同的調。②氣泡發音法：指導患者微微張開嘴，盡量放松咽喉腔；呼氣時，從喉嚨中發出一系列低沉的、緩慢的噼啪聲，如氣泡冒出一樣。

（8）共鳴放松訓練 針對口腔共鳴功能存在后位聚焦患者，先進行共鳴放松訓練，再依次進行伸舌法訓練。①共鳴放松訓練：包括下頜、舌放松訓練等。②伸舌法訓練：患者伸出舌頭發元音/i/，如患者不能自己完成，治療師可用食指抵住患者的下頜，幫其微微張開嘴，伸出舌頭。若患者難以伸舌發音，可讓患者用雙手拉住雙耳，挺胸，然后伸舌發音，注意頜部和舌部都要放松。40 min/次，1次/d，共訓練30 d。

2.1.2 觀察組 在對照組基礎上給予rTMS刺激，在治療期間，患者繼續服用原治療劑量藥物，囑入組患者于每次治療前暫停服抗PD藥物12 h。采用經顱磁刺激儀（武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司，CCY-Ⅲ型）和“8”字型線圈，最大磁感應強度為6 T。治療前測量閾值，其方法為：以靶肌為手指，囑患者雙手完全放松，手掌向上，在頭部運動區手指控制區給予脈沖刺激，10次運動刺激中至少有5次在相應的靶肌上記錄到約50μV運動誘發電位時的最小刺激強度為靜息運動閾值［18］。刺激頻率為5 Hz，刺激部位為患者的雙側初級運動皮質區（M1區），磁場強度為80%靜息閾值，每序列20次脈沖，序列間隔11 s，每天刺激40個序列，雙側M1區各刺激10 min，20 min/次，1次/d，共訓練30 d。

2.2 觀察指標

分別于治療前、治療后（治療30 d后）、隨訪（治療結束后30 d）對患者各進行1次嗓音功能評估。每次評估前患者暫停服抗PD藥物12 h，均在患者“清晨開期”進行評估。

2.2.1 ICF框架下的嗓音功能檢測 使用上海慧敏醫療器械有限公司生產的嗓音言語功能測量與矯治儀（型號：Dr.Voice-1）、嗓音功能檢測與矯治儀（型號：Dr.Speech-1C）檢測b3100嗓音產生和b3101嗓音音質的參數指標。主要包括：最長聲時（maximum phonation time，MPT）、最大數數能力（maximum counting ability，cMCA）、言語基頻（fundamental frequency，F0）、聲帶接觸率（contact quotient，CQ）、接觸率微擾（contact quotient perturbation，CQP）、基頻震顫（fundamental frequency tremor，F0t）、頻段能量集中率（frequency band energy concentration rate，Ec）等嗓音產生指標和基頻微擾（Jitter）、幅度微擾（Shimmer）、聲門噪音（normalized noise energy，NNE）、/u/的第2共振峰頻率（F2/u/）、/i/的第2共振峰頻率（F2/i/）等嗓音音質指標。CQ反映了聲帶閉合的程度，CQP反映了聲帶閉合的規律性。

嗓音聲學分析和電聲門圖檢測在測試室（背景噪聲＜45 dB）內進行。聲學信號采集選用單向麥克風（蘇州舒爾貿易有限公司，型號：SV10OC）、前置低通濾波放大器（上海泰億格康復醫療科技股份有限公司，型號：LA01），設置采樣頻率：44 100 Hz，采樣位數：16位，麥克風放大：25 dB，濾波：20 kHz，由嗓音言語功能測量與矯治儀采集和分析嗓音聲學信號。嗓音聲學信號采集的數據為MPT、cMCA、F0、F2/u/、F2/i/。電聲門信號采集時外接電極置于甲狀軟骨兩側聲帶振動處，接另1套配置相同的前置低通波放大器（采樣頻率：44 100 Hz，采樣位數：16位，EGG放大：低檔），由嗓音功能檢測與矯治儀采集和分析嗓音電聲門信號，采集的數據有Shimmer、Jitter、NNE、Ec、F0t、CQ、CQP。

2.2.2 嗓音障礙指數評分 采用嗓音障礙指數（voice handicap index，VHI）問卷評估患者對自身嗓音障礙的主觀感受［7］。主要從功能、生理、情感3個部分進行評估，每個部分包括10個條目，每個條目0～4分，總共120分。評分越高表示自我評估嗓音障礙越嚴重。

2.3 統計學方法

采用SPSS21.0軟件進行統計學分析，計量資料服從正態分布以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內不同時間點比較采用重復測量方差分析。等級資料采用秩和檢驗。計數資料采用Fisher's精確概率檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

3 結 果

3.1 2組治療前后嗓音功能比較

與治療前比較，2組治療后MPT、cMCA、F0t、Ec均明顯提高，F0、NNE均明顯降低（P＜0.05）；觀察組隨訪MPT、cMCA、F0t、Ec均明顯提高，F0、NNE均明顯降低（P＜0.05）。與治療后比較，觀察組隨訪MPT、cMCA明顯降低（P＜0.05）。與對照組同一時間點比較，觀察組治療后、隨訪MPT、cMCA、F0t、Ec均明顯更高，CQP、NNE均明顯更低（P＜0.05）。見表2。

表2 2組治療前后嗓音功能比較（±s）Table 2 Comparison of voice function between two groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與治療后比較，2）P＜0.05；與對照組同一時間點比較，3）P＜0.05。Note:Compared with before treatment,1)P＜0.05;compared with after treatment,2)P＜0.05;compared with the control group at the same time,3)P＜0.05.

組別對照組觀察組例數15 15時間治療前治療后隨訪治療前治療后隨訪MPT/s 3.54±0.78 7.48±1.191）5.26±1.02 4.46±0.64 11.08±3.551）3）8.33±0.811）2）3）cMCA/s 3.71±0.80 6.94±1.181）5.45±0.88 4.93±0.65 10.19±0.841）3）7.85±0.761）2）3）F 0/Hz 183.33±31.40 159.33±21.481）168.60±22.69 182.87±33.91 155.47±22.711）162.00±23.131）F0t/Hz 1.96±0.09 2.75±0.211）2.17±0.132）1.92±0.21 3.49±0.191）3）2.85±0.251）3）Ec/%36.33±7.60 42.87±4.801）39.13±1.72 38.40±10.28 47.67±6.611）3）45.87±9.721）3）組別對照組觀察組例數15 15時間治療前治療后隨訪治療前治療后隨訪CQ/%70.53±8.74 68.05±7.24 70.15±5.03 68.59±9.19 67.19±3.68 70.47±5.79 CQP/%3.99±1.02 2.35±0.56 3.59±0.79 3.84±1.50 1.08±0.241）3）1.84±0.263）Jitter/%0.29±0.04 0.24±0.03 0.25±0.03 0.28±0.04 0.20±0.02 0.19±0.02 Shimmer/%2.03±0.25 1.41±0.18 1.89±0.29 1.90±0.17 1.40±0.21 1.47±0.18 NNE/dB-10.96±0.96-14.21±3.281）-12.18±5.34-12.98±1.11-16.85±2.851）3）-15.78±3.371）3）

3.2 2組患者口部聚焦能力和嗓音障礙的自我主觀感受比較

與治療前比較，2組治療后、隨訪F2/i/明顯提高，VHI評分明顯下降，差異具有統計學意義（P＜0.05）。與對照組同一時間點比較，觀察組治療后、隨訪F2/i/均明顯提高，VHI評分均明顯降低，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

4 討 論

4.1 高頻r TMS刺激雙側M 1區聯合嗓音訓練可以有效改善PD患者嗓音異常

嗓音的產生是在發聲中樞控制下作用完成，是生理性的呼吸活動轉化為物理性的發聲活動的產物。嗓音產生主要涉及呼吸調節功能和發聲功能兩方面。

表3 2組治療前后F2/u/、F2/i/、VHI評分比較（±s）Table 3 Comparison of F2/u/，F2/i/，VHI scoresbetween two groups before and after treatment（±s）

表3 2組治療前后F2/u/、F2/i/、VHI評分比較（±s）Table 3 Comparison of F2/u/，F2/i/，VHI scoresbetween two groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對照組同一時間點比較，2）P＜0.05。Note:Compared with before treatment,1)P＜0.05;compared with the control group at the same time,2)P＜0.05.

組別對照組觀察組例數15 15時間治療前治療后隨訪治療前治療后隨訪（F2/u/）/Hz 717.46±178.05 720.81±108.58 720.73±111.16 729.60±123.63 743.45±146.70 739.13±106.60（F2/i/）/Hz 1 965.16±242.96 2 292.71±194.881）2 167.56±258.511）1 945.79±228.83 2 484.56±256.941）2）2 373.97±256.341）2）VHI/分54.40±12.28 28.33±8.591）31.80±9.871）48.73±15.75 21.47±9.141）2）22.20±7.311）2）

本研究結果顯示，2組治療前MPT、cMCA、Ec、F0t、F0均有異常，提示PD患者存在呼吸支持能力低、呼吸與發聲的協調能力差、音調異常、聲帶震顫、聲帶振動時諧波能量的衰減等問題，與JIANG等［19］發現PD患者最長聲時下降等研究結果一致，也與動態喉鏡或電聲門圖下PD患者發聲時存在聲帶內收不全、聲帶震顫、聲帶兩側不對稱等研究結果相似［20］。與治療前比較，觀察組治療后MPT、cMCA、F0t、Ec、F0均明顯改善，提示rTMS聯合嗓音訓練可以明顯改善PD患者的呼吸支持能力、呼吸與發聲的協調能力、音調及音調的控制能力、聲帶震顫、聲帶振動時諧波能量的衰減。與對照組比較，觀察組治療后MPT、cMCA、F0t、Ec均明顯更高，提示rTMS治療PD患者在呼吸支持能力、呼吸與發聲的協調能力、聲帶震顫、聲帶振動時諧波能量的衰減的效果更加顯著。這與DIAS等［21］用5 Hz rTMS刺激M1區可以明顯改善患者發聲的基頻及聲強的研究結果一致。其可能原因如下：①高頻rTMS增加了呼吸肌活動度、聲門下氣流壓和聲強，從而提高了呼吸支持能力和協調能力；提高聲帶的內收能力，減少聲帶震顫的頻率。②高頻rTMS可改善呼吸肌群、聲帶運動肌群、口唇舌運動肌群等肌肉僵硬狀態，從而增加肌肉動作范圍，改善喉上神經、喉返神經、舌下神經、面神經缺損，進而提高嗓音功能。

本研究結果顯示，2組治療前F0均處于聲帶頻率振動次數過多水平，提示2組均存在音調過高的問題。這與MIDI等［22］研究顯示，由于喉肌強直引起聲帶僵硬所致PD患者持續發元音時F0比正常人高的結果一致。與治療前比較，2組治療后、隨訪時F0均明顯降低。這提示，高頻rTMS和常規嗓音訓練都可以降低PD患者的音調，改善患者音調及音調的控制能力，調整聲帶頻率振動次數至正常范圍內，但2組在改善音調及音調控制方面的持久性方面無明顯區別。這可能與以下因素有關：高頻rTMS可以減輕PD患者皮質下病變，改善聲帶的振動能力，從而改善音調。嗓音康復訓練將嗓音實時重讀治療法、實時樂調匹配法、音調實時反饋訓練等用于提高發聲和聲帶放松訓練，對于改善患者的音調也起到改善作用。但2組F0比較差異無統計學意義，這可能與患者配合度的差異、樣本量較少有關。

4.2 高頻r TMS刺激雙側M 1區聯合嗓音訓練可以有效改善PD患者的嗓音音質

嗓音音質主要涉及共鳴功能、聲帶振動的規律性、聲門閉合的能力及聲帶閉合的規律性。本研究結果顯示，2組CQ、Jitter、Shimmer、F2/u/均在正常范圍值內［7］，提示2組患者的聲帶閉合能力、粗糙聲、嘶啞聲、舌向后運動無明顯問題。但2組CQP、NNE、F2/i/、VHI評分均有異常，提示PD患者存在聲帶閉合的規律性差、有氣息聲出現、舌向前運動差、嗓音障礙的自我主觀感受明顯且強烈等問題，與BAUER等［23］研究發現PD患者對自身嗓音障礙有較強的主觀感受和PD患者言語過程中舌部的運動靈活度下降的結果一致。本研究結果顯示，2組治療后VHI評分、NNE、F2/i/、CQP均明顯改善；與對照組比較，觀察組治療后VHI評分、CQP、NNE、F2/i/均明顯改善，說明rTMS和嗓音訓練對PD患者舌向前運動、氣息聲、自我主觀感受、聲帶閉合的規律性均有效果，而rTMS聯合嗓音訓練治療PD患者聲帶閉合的規律性、舌向前運動、氣息聲、自我主觀感受的效果更加顯著。這與MURDOCH等［24］用高頻（5 Hz）rTMS治療PD患者，舌運動最大速率、舌運動最大距離均有明顯改善的結果相似。這可能與以下因素有關：①高頻rTMS可以減輕PD患者皮質下病變，減輕患者喉部閉鎖延遲和口咽感覺減退情況，從而改善聲帶的振動和閉合能力［25］。②高頻rTMS可以改善延髓的運動神經核受損和舌咽神經、迷走神經核舌下神經麻痹情況，減輕PD患者聲音嘶啞、舌肌纖顫萎縮、咽部活動障礙、喉關閉不完全等狀況，從而改善嗓音音質。

4.3 高頻r TMS刺激雙側M 1區聯合嗓音訓練可以有效提高遠期療效

研究結果顯示，與對照組比較，觀察組隨訪時VHI評分、MPT、cMCA、F0t、Ec、NNE、F2/i/、CQP均明顯改善，提示rTMS聯合嗓音訓練可以改善PD患者的呼吸支持能力、呼吸與發聲的協調能力、聲帶閉合的規律性、舌向前運動、聲帶震顫、聲帶振動時諧波能量的衰減、氣息聲，并且嗓音障礙的自我主觀感受的持久性優于常規嗓音訓練，且能維持1個月。這提示，高頻rTMS刺激雙側M1區聯合嗓音訓練可以有效提高遠期療效。這與HALLETT等［26］研究發現rTMS的刺激效果可持續數周至數月的結果一致，其改善嗓音障礙的作用機制可能與糾正腦血流灌注異常、抑制炎癥反應、提高發聲中樞的興奮性、改善發音器官協調性等有關［27］。

5小結

rTMS聯合嗓音訓練能夠提高PD患者的呼吸支持能力、呼吸與發聲的協調能力、聲帶閉合的規律性、舌向前運動能力，減少聲帶震顫、聲帶振動時諧波能量的衰減、氣息聲，減輕嗓音障礙的自我主觀感受，協同作用的遠期療效較好，值得臨床推廣。但本研究仍存在一些不足之處：如樣本量較少，隨訪時間較短等。下一步研究開展大樣本臨床隨機對照研究，延長隨訪時間，提高研究科學性，為rTMS治療PD提供更多循證依據。