新版《中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南》發布

文圖/《中國當代醫藥》主筆 潘 鋒

“2022 全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會乳腺癌（CSCO BC）年會”近期在北京舉行。 在會前舉行的新聞發布會上， 大會主席、中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長兼秘書長江澤飛教授介紹說，2022 版《中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南》（以下簡稱“新版指南”）在既往的基礎上，繼續秉承基于循證醫學證據、 基于臨床需求、兼顧可及、結合專家共識的原則進行了更新，保證了新版指南的科學性、 實用性和時效性。 自2017年《中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南》首次發發以來，一直兼顧地區發展差異、診療手段的可及性和腫瘤治療的社會價值，致力于為中國及類似國家、地區推薦最佳的乳腺癌治療方案， 目前已完成五版更新，發行量近四十萬冊。

江澤飛教授介紹新版指南更新要點

緊跟前沿學術進展

江澤飛教授介紹說，新版指南更新的內容主要依據來自最近一年國內外學術發展與進步，新版指南進一步在分類治療的基礎上體現了分層治療和新輔助治療，即術前治療對術后治療的影響并考慮到術后治療對預后的影響。如在輔助治療方面，新版指南將各類型乳腺癌的輔助治療均改為初始治療和強化治療，強調了新輔助治療后的輔助治療和輔助治療后續的強化治療。 在治療藥物方面，新版指南納入了國際和國內新獲批的藥物，并根據最新國家醫保藥品目錄對藥物推薦等級進行了調整，為臨床診療提供了更多的依據。晚期乳腺癌的解救治療一直是乳腺癌治療的重點與難點，為此新版指南根據最新臨床研究數據、藥物獲批及納入國家醫保藥品目錄的情況，對當前各類型晚期乳腺癌的解救治療方案進行了梳理、解讀和不同等級的推薦。 此外，基于真實世界數據和臨床需求， 結合專家共識，盡管目前還缺少足夠的臨床證據，但也在新版指南中新增了CDK4/6抑制劑和TKI 治療失敗后的治療方案，從而為臨床診療決策提供更多依據和選擇，幫助臨床醫生根據實際情況和乳腺癌患者的實際需求來選擇合理的治療方案。

江澤飛教授介紹，除了學術內容更新外，新版指南在發布呈現形式方面也有了重要變化。中國臨床腫瘤學會（CSCO）在發布新版指南紙質版的同時，實時更新了“CSCO AI for BC 2022” 人工智能輔助決策系統，通過智能版指南更加實時動態、便捷地為醫生提供多種臨床決策服務，包括幫助醫生實時動態查閱、掌握指南內容，及時了解當前醫保政策，解決臨床實踐中的實際問題，實現更加規范化、智能化的患者個案管理和全程管理等?！拔磥恚?智能版指南可以根據乳腺癌領域的前沿學術進展進行一年多次更新，從而及時將藥物發展與醫保政策變化納入其中，更好地為臨床提供實時、動態的指導。”江澤飛教授說。

江澤飛教授談到，任何一款新藥研發的需求都來自于患者和醫療實踐的需求，當前，盡管有很多的腫瘤患者的治療需求得到了滿足，但是依然有部分患者在治療過程中發現有些藥品不可及，或者有些藥品已經在國外上市但我國患者卻用不上。 20年前CSCO 剛成立時，我們在學術會議上更多是解讀國際會議相關內容和指南，現在我們有了中國人自己的臨床腫瘤診療指南，越來越多中國原研藥物成功開發并上市。 “希望臨床醫生能正確運用診療指南以更好地指導臨床實踐； 希望相關管理部門、藥物研發部門和研究者等多方共同攜手努力，真正以患者需求為導向，突破新藥研發的瓶頸，克服困難開展更多相關研究，在指南中納入更為有效的治療方案，提高藥物可及性，降低患者治療成本，提高藥物可及性。 ”江澤飛教授說。

三陰性早期乳腺癌更新要點

中國抗癌協會乳腺癌專委會委員、廣東省人民醫院王坤教授解讀了新版指南中三陰性早期乳腺癌的更新要點及研究進展。新版指南新增了三陰性乳腺癌新輔助治療后的輔助治療，以及新增三陰性乳腺癌的輔助化療即強化治療。

王坤教授介紹， 既往研究顯示，接受新輔助治療與接受輔助治療的患者生存獲益相似，但與輔助治療相比，新輔助治療可提高乳腺癌患者的保乳率，而新輔助治療后達到病理學完全緩解（pCR）的患者生存獲益更多。 一項納入超過27 000 例接受新輔助化療乳腺癌患者的meta 分析顯示， 與未達到pCR 患者相比， 達到pCR 的患者總生存期 （OS） 和無事件生存期（EFS）均有明顯改善，pCR 患者和未達到pCR 患者的5年EFS 率分別為88%和67%，兩組患者的5年OS 率分別為94%和75%，并且這一趨勢在三陰性乳腺癌患者中更加明顯，pCR 和未達到pCR 患者的5年EFS 率分別為90% 和57%。 有研究顯示，對于新輔助治療后達到pCR 的患者， 接受和不接受輔助化療的5年EFS 率分別為86%和88%， 因此三陰性早期乳腺癌新輔助化療后獲得pCR 的患者，不需要進行輔助化療。

王坤教授介紹，對于新輔助化療后未達到pCR 患者的輔助治療問題，CREATE-X 研究開啟了輔助強化治療的新時代。CREATE-X研究是一項多中心、開放標簽、Ⅲ期隨機研究，旨在評估卡培他濱輔助治療用于新輔助治療后有殘留病灶的HER2 陰性患者的療效和安全性，主要終點為無病生存期（DFS）。 結果顯示，研究達到了主要終點，亞組分析顯示，對于新輔助化療后未達到pCR 的HER2 陰性乳腺癌患者，術后進行8 周期的卡培他濱治療可使復發風險降低42%，死亡風險降低48%。 卡培他濱組和對照組的5年DFS 分別為69.8%和56.1%， 兩組的5年OS率分別為78.8%和70.3%。 既往研究發現，在新輔助化療中加入鉑類可提高療效，那么輔助治療使用含鉑化療的療效能否優于卡培他濱呢？EA1131 研究是一項II/III 期研究，探索了新輔助化療后有殘留病灶的三陰性乳腺癌使用鉑類化療對比卡培他濱輔助治療的療效和安全性，主要終點是無浸潤性疾病生存期（iDFS）。 結果顯示，鉑類和卡培他濱組患者的3年iDFS 無明顯差異。 因此，早期乳腺癌新輔助化療后未達到pCR 的三陰性乳腺癌，6～8 周期卡培他濱強化輔助治療仍是目前的標準治療。

王坤教授介紹，對于新輔助治療后未達到pCR 且BRCA 突變患者的輔助治療，OlympiA 研究探索了新輔助治療后未獲得pCR 的BRCR1/2 突變患者， 使用奧拉帕利或安慰劑輔助治療的療效，其中三陰性乳腺癌占比81.5%，既往接受新輔助化療占比為49.9%。結果顯示，奧拉帕利組較安慰劑組患者的3年iDFS 率（主要終點）明顯提高了8.8%，兩組的3年OS 率提高了3.7%，因此，三陰性早期乳腺癌新輔助化療后未獲得pCR 且伴有BRCA 突變的患者， 術后奧拉帕利輔助強化治療更優。

王坤教授介紹，在免疫治療聯合化療的輔助強化乳腺癌治療方面，2021年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了PD-1 抑制劑帕博利珠單抗，用于高風險的早期三陰性乳腺癌的新輔助治療，同時美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南也進行了相應推薦。三陰性乳腺癌的新輔助免疫治療涉及四項臨床研究，其中生存數據得到陽性結果為Geparneuvo 研究和KEYNOTE-522 研究，兩項研究均提高了患者的3年iDFS。 前者顯示，新輔助治療聯合度伐利尤單抗和新輔助治療的3年iDFS 分別為85.6%和77.2%；后者顯示，帕博利珠單抗聯合含鉑化療（新輔助治療）序貫帕博利珠單抗（輔助治療），和安慰劑組的3年iDFS 分別為84.5%和76.8%。 KEYNOTE-522 研究在新輔助治療階段使用了含鉑化療，而且免疫治療也在輔助治療階段使用， 而Geparneuvo 研究在新輔助治療階段使用免疫治療進行誘導治療，新輔助化療不含鉑類，而后續的輔助治療也未使用免疫治療。KEYNOTE-522 應該說是三陰性乳腺癌新輔助免疫治療領域目前結果最好的研究，pCR 率達到64.8%，化療組僅為51.2%。 因此，對于新輔助免疫治療聯合化療后獲得pCR 的早期三陰性乳腺癌患者，目前術后繼續免疫治療是標準治療， 而未獲得pCR 的患者目前推薦給予輔助免疫治療。

HR 陽性晚期乳腺癌內分泌治療更新要點

中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會委員、天津醫科大學腫瘤醫院乳腺內科郝春芳教授分享了新版指南HR 陽性晚期乳腺癌內分泌治療的更新要點。

郝春芳教授介紹，在HR 陽性晚期乳腺癌內分泌一線治療和二線治療中，CDK4/6 抑制劑相關研究近年來先后報道了多個OS 數據，在中國人群中開展的相關研究也達到了主要終點，同時也有多項研究聚焦CDK4/6 抑制劑治療疾病進展后的人群治療。2021年HR陽性晚期乳腺癌內分泌治療相關研究進展體現在以CDK4/6 抑制劑為核心，細化不同方案獲益人群特征，探索生物標志物指導精準化治療，CDK4/6 抑制劑進展后的多重治療策略等方面。

郝春芳教授介紹，隨著更多藥物的獲批和上市，HR 陽性晚期乳腺癌也 “走過了艱難， 迎來了春天”。 HR 陽性絕經后患者晚期內分泌治療依然秉承“分層治療”的原則，分為5 個層次。 根據藥物的臨床可及性及治療療效和耐受性，新版指南對患者臨床治療進行了Ⅰ～Ⅲ級的推薦，總體來看聯合治療的證據級別優于單藥治療，治療方案逐漸豐富、分層增加、級別細化。

其中，未經內分泌治療的分層更新要點是，未經內分泌治療分層中，氟維司群由Ⅰ級推薦調整為Ⅱ級推薦，Al+CDK4/6 抑制劑具體分為“Al+阿貝西利（1A）”和“Al+哌柏西利（1B）”。TAM 治療失敗分層的更新要點是，TAM 治療失敗分層中，氟維司群+CDK4/6 抑制劑由Ⅰ級推薦調整為Ⅱ級推薦，Al+CDK4/6抑制劑具體分為 “Al+阿貝西利（1A）”和“Al+哌柏西利（1B）”。NSAI治療失敗的分層更新要點是，NSAl治療失敗分層中新增“氟維司群+達爾西利（2A）”，氟維司群+哌柏西利證據等級由2A 調整為1B。AI 治療失敗的分層更新要點是，新增“氟維司群+達爾西利（2A）”，氟維司群+哌柏西利證據等級由2A 調整為1B。

郝春芳教授認為，隨著CDK4/6抑制劑在中國人群的廣泛應用，CDK4/6 抑制劑治療這一問題也變得尤為實際， 但當前對于CDK4/6抑制劑治療失敗人群的Ⅰ級推薦指南中并沒有給出相應治療方案；在Ⅱ級推薦中，西達本胺+內分泌和另一種CDK4/6 抑制劑+內分泌治療均被作為2A 級證據，參加嚴格設計的臨床研究也是Ⅱ級推薦的一種方案；在Ⅲ級推薦中，孕激素和托瑞米芬均被做為2B 級證據進行推薦，為此新版指南新增了CDK4/6 抑制劑治療失敗分層。 郝春芳教授概括了新版指南HR 陽性晚期乳腺癌內分泌治療的特點，細化分層、優勢篩選、全面管理、長治久安。

病理診斷與放療更新要點

河北醫科大學第四醫院劉月平教授分享了新版指南乳腺癌病理診斷的更新要點，主要是以下幾個方面：

一是在2019 版世界衛生組織（WHO）乳腺浸潤癌組織類型及分子特征中，將乳腺癌主要分為四大類和六種亞型。其中乳腺浸潤癌非特殊亞型最常見，可以看到明顯管樣結構分化，包括了九種特殊形態；對于特殊的癌癥亞型，要關注具體的組織學類型、分子分型以及預后相關性；特殊亞型下的涎腺型腫瘤也需要多加關注。

二是強調了乳腺癌ER 弱陽性病理評估及異質性。在ER 看圖的標準上，內對照是浸潤性癌周圍的正常導管內的對照核染色強弱不等，若陰性，需要重復實驗。ERLow 陽性乳腺浸潤性癌具有異質性譜系，約占ER 陽性浸潤性乳腺癌的2%～3%。ER 陽性浸潤性乳腺癌所面臨的臨床挑戰包括異質性的生物學行為、基因表達譜更類似于ER 陰性的患者、 目前數量有限、使用內分泌治療但患者獲益有限等，ER 陽性浸潤性乳腺癌的病理診斷也有諸多亟待解決的問題。

三是強調了乳腺癌HER2 低表達病理評估及異質性， 乳腺癌HER2 免疫組化判讀也做了更新。新版指南推薦在免疫組化結果中報告HER2，推薦多蠟塊HER2 檢測，增加外對照。 推薦對于多發腫瘤應對多個腫瘤進行HER2 檢測；推薦對于活檢組織有異質性的標本， 應注意手術標本的HER2 狀態；推薦對于新輔助治療患者應重新評估HER2 狀態， 以確定潛在HER2 低表達患者，從而為臨床提供新的治療決策；推薦對于復發或轉移性乳腺癌患者再次進行HER2 檢測，以觀察狀態是否發生了改變。

四是強調了基于國際乳腺癌工作組（IKWG）2021 乳腺癌Ki67評估及臨床實用性。 在考慮Ki67 IHC 指導乳腺癌治療時，IKWG 工作組給出的一致意見和建議是，Ki67 作為一個持續性變化的生物標志物， 如何選擇Ki67 的閾值至關重要。

五是強調了乳腺癌PD-L1 評估及臨床實用性。 PD-L1 在乳腺化生性癌上皮細胞中的表達更高，除了ICPD-L1 之外，報告TCPD-1可能對MBC 的評估很重要。

六是新增了腫瘤浸潤淋巴細胞（TILS）評估內容，新增內容包括：推薦報告腫瘤區域間質部分TILs（%），即單個核細胞浸潤的面積占間質面積的百分比；僅評估單核細胞(淋巴細胞和漿細胞)，不包括粒細胞， 樹突狀細胞和巨噬細胞；推薦全面評估腫瘤區域的平均TILs，不要關注熱點區；推薦優先選擇完整腫物切片，活檢標本用于新輔助治療前的評估； 推薦TILs作為一個連續參數加以評估，TILs應在浸潤性腫瘤邊界內進行評估。此外，新版指南還強調了仍需規范乳腺癌新輔助治療后前哨淋巴結活檢的病理評估等。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院放射治療科主任陳佳藝教授解讀了新版指南乳腺癌放射治療的更新要點，包括早期乳腺癌短程放療、區域淋巴瘤局部處理進展和精準醫學優化放療策略。陳佳藝教授介紹說，總的看來乳腺癌的放射治療已進入輕時代，正朝著短療程、新技術和精準化方向發展。 新版指南中關于早期乳腺癌放射治療的主要更新要點包括：一是早期乳腺癌的放射治療，相較于全乳切除，保乳+WBI 的生存預后更佳得到了新證據支持，為局部治療主旋律；短程和超短程大分割放療證據級別不斷加強；IMRT 時代下的APBI 的最合適劑量和最佳實施模式仍需進一步探索。二是區域淋巴瘤局部處理進展方面，在現代放療技術和全身治療背景下，多項研究支持探索內乳放療的最佳獲益人群及大分割RNI 的價值；CN1ypN0在≥3 枚SLN 均陰性時，RNI 可以替代ALND。三是在精準醫學優化放療策略方面，更多的新型多基因預測模型聚焦局部復發風險，多基因模型對局部治療的指導減法／加法并存，精準醫學指導的受益人群從老年低危向中等復發風險拓展。

HER2 陽性晚期乳腺癌更新要點

中國臨床腫瘤學會副理事長、南京醫科大學第一附屬醫院殷詠梅教授介紹了新版指南HER2 陽性晚期乳腺癌更新要點，主要內容包括將原指南中“未用過曲妥珠單抗，曾用過曲妥珠單抗但符合再使用”分層，調整為“曲妥珠單抗治療敏感”分層，所推薦的藥物和推薦等級沒有發生更新改變；對“曲妥珠單抗治療失敗”分層用藥選擇進行了調整。 將T-DM1（1B）由Ⅱ級推薦調整為Ⅰ級推薦；Ⅱ級推薦中新增T-Dxd（1A），拉帕替尼+卡培他濱方案由Ⅱ級推薦調整為Ⅲ級推薦；Ⅲ級推薦中新增margetuximab+化療方案（2B），并在Ⅲ級推薦的TKI 藥物中新增tucatinib； 新 增“TKI 治療失敗”分層。Ⅱ級推薦中新增抗HER2 抗體藥物偶聯（ADC） 藥物如T-Dxd、T-DM1 等（2A）， 曲妥珠單抗等抗HER2 單抗+帕妥珠單抗聯合其他化療（2A），另一類TKI+化療（2A），同時，建議鼓勵患者參加嚴格設計的臨床研究；Ⅲ級推薦則是其他未使用過的抗HER2 靶向藥。

殷詠梅教授認為，在曲妥珠單抗治療敏感的選擇方面，CLEOPATRA 研究奠定了曲帕雙靶一線治療的地位，該研究入組患者中90%既往未接受過曲妥珠單抗治療。 臨床中，曲妥珠單抗治療敏感人群除了（新）輔助階段未接受過曲妥珠單抗治療的患者以外，還包括曲妥珠單抗輔助治療結束1年以上的患者，曲妥珠單抗（新）輔助治療有效的患者，以及曲妥珠單抗晚期治療有效但由于其他原因停藥的患者。新版指南僅在分層上將“未用過曲妥珠單抗，曾用過曲妥珠單抗但符合再使用”調整為“曲妥珠單抗敏感”。各級推薦沒有變化， 曲帕雙靶依然是I 級推薦；結合國情，曲妥珠單抗＋化療以及吡咯替尼＋卡培他濱，以及HP＋其他化療也作為II 級或III 級推薦。

殷詠梅教授介紹，在曲妥珠單抗治療失敗方面，新版指南首先是將T-DM1 由Ⅱ級推薦提升為Ⅰ級推薦，該推薦是基于EMILA 研究。EMILA 研究提示， 在曲妥珠單抗治療失敗的患者中，與拉帕替尼聯合卡培他濱相比，單藥T-DM1 治療的中位無進展生存期 （PFS）和總生存期（OS）顯著獲益，該研究奠定了T-DM1 在HER2 陽性乳腺癌二線治療中的地位。

其次，由于T-Dxd 目前在國內還未獲批上市，尚不可及，新版指南新增T-Dxd 作為Ⅱ級推薦。DESTINY-Breast03 研究結果顯示，在既往曲妥珠單抗和紫杉類藥物經治失敗后， 接受T-Dxd 治療較T-DM1 顯著改善患者的PFS期，疾病進展風險下降72%，次要研究終點客觀緩解率 （ORR）由34.2%提升至79.7%， 由此奠定了T-Dxd 在曲妥珠單抗治療失敗后的治療地位。 期待更多的ADC 類新藥物可以在國內獲批上市，國內可及并在未來將其納入指南的更高等級的推薦。

再次，在Ⅲ級推薦中新增margetuximab 聯合化療方案， 該推薦是基于SOPHIA 研究。 2021年報道的該研究隨訪數據表明，對于既往至少接受過兩線抗HER2 靶向治療（包括帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和T-DM1 等）的患者，與曲妥珠單抗聯合化療相比， 接受margetuximab+化療的患者PFS 期延長0.9 個月，具有顯著的統計學差異，OS 期也有獲益趨勢，盡管目前尚未達到統計學差異，仍需要等待最終分析結果。 基于SOPHIA 研究，美國食品與藥物管理局（FDA）批準了margetuximab 聯合化療作為晚期抗HER2 的后線治療選擇，目前國內獲批適應證的臨床研究正在進行中。

最后，在Ⅲ級推薦中TKI 藥物新增tucatinib，tucatinib 是一種小分子口服的TKI，對HER2 具有高度的選擇性， 該推薦是基于HER2CLMB 研究最新隨訪數據。該研究顯示， 對于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1 經治的局部晚期不可切除或轉移性HER2 陽性乳腺癌患者，與曲妥珠單抗+卡培他濱組相比，曲妥珠單抗+卡培他濱聯合tucatinib 組疾病進展風險降低43%，中位PFS 期延長2.7 個月，死亡風險降低27%，中位OS 期延長5.5 個月。 對于腦轉移患者，tucatinib 突顯作為小分子TKI 的顯著療效，在國外的相關指南中有所推薦。

殷詠梅教授還說， 在TKI 治療失敗方面，TH3RESA Ⅲ期研究結果顯示，拉帕替尼治療失敗后與其它治療方案相比，T-DM1 療效更優， 中位PFS 期延長了2.9 個月，中位OS 期延長了6.9 個月。DESTINY-Breast03 研究中納入了16%既往TKI 經治患者， 在接受T-Dxd 治療后PFS 期顯著延長，因此，對于TKI 治療失敗的患者后續可以選擇ADC 藥物進行治療。此外，兩項單臂臨床研究表明，既往曲妥珠單抗和拉帕替尼經治失敗的患者中， 再次接受化療聯合曲妥珠單抗治療后，PFS 期可達到4.6個月和4.9 個月。新版指南同時新增TKI+化療（2A）推薦，該推薦是基于一些國內真實世界證據，既往拉帕替尼經治進展的患者可以從吡咯替尼治療中獲益，因此將在一種TKI治療失敗后換用另一種TKI 藥物，作為Ⅱ級推薦納入新版指南。

江澤飛教授指出，10年前我們去任何一個地方都需要買一張地圖作為參考，今天我們出行打開手機地圖就可以進行導航。作為新版指南的執筆者之一，我們特別想為同行提供一種實時更新的、動態變化的指南，而智能版指南就像當前的手機導航系統，能夠為醫生提供便捷的服務。 當前，新藥審批的速度不同，納入醫保的時間也不太一樣，智能版指南可以根據當前的實際情況進行更新，而紙質版指南只是在每年或每兩年固定時間進行，希望借助科技的發展，為臨床醫生實時提供動態的、更便捷的診療系統。