新生兒呼吸道合胞病毒不同亞型的研究進展

黃曉溪 杜 琨

1.昆明醫科大學研究生院，云南昆明 650028；2.昆明市兒童醫院新生兒科，云南昆明 650028

呼吸道感染是新生兒常見疾病，以病毒為主，尤其是呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV），占病毒檢出率的81.5%[1]。同時由于新生兒RSV 感染的臨床表現多不典型，更易發生呼吸衰竭及心臟損害等并發癥，有基礎疾病的患兒病情更重，甚至危及生命[2]。

目前，RSV 感染尚無特效治療方法，RSV 感染率逐年增加，在全球造成嚴重經濟負擔。 據報道，2015年全球范圍內RSV 引起的呼吸道感染人數約3310 萬，導致約320 萬5 歲以下兒童住院治療，其中約6 萬名患兒住院死亡，在6 個月以下的患兒中，住院140 萬例， 其中約3 萬例患兒死亡；99%死亡病例來自于發展中國家。 相較于1986—1998年，2008—2016年的嬰兒RSV 感染率增長了1.5‰，而5 歲以下兒童增長了1.3‰[3-4]。

在中國，RSV 感染占新生兒肺炎的30%[5]。 臍血抗體雖可減低新生兒感染風險， 但并不能完全預防，同時由于新生兒免疫系統的不完全，其感染后的嚴重程度較年長患兒更加嚴重。 母親孕晚期感染RSV 更易導致新生兒發生嚴重呼吸道疾病[6]，且大多數醫生認為對于嚴重的RSV 感染暫無有效治療方法[7]。

不同亞型RSV 感染后機體不能產生完全免疫，故可反復多次感染，46%兒童在2 歲之前至少會感染1 次RSV[8]。 基于RSV 基因型與疾病的特殊性，本文就RSV 的分子特點、流行病學、臨床特點進行綜述，旨在加強對RSV 不同亞型的認識， 為臨床預防及治療提供科學參考。

1 RSV 的分子特點及流行特點

1.1 基因結構

RSV 是非節段性、單股負鏈RNA 病毒，包括10個蛋白編碼基因，表達11 種蛋白，其中G 和F 蛋白是其膜表面最重要的兩個糖蛋白， 也是RSV 的抗原蛋白[9]。G 蛋白屬于糖蛋白，主要介導病毒與宿主細胞的黏附，由282～321 個氨基酸組成，包含一個胞質結構域、一個跨膜結構域和一個外膜結構域，胞質和跨膜結構域相對保守， 胞外結構域有兩個高變區（HVR1和HVR2）， 研究者通過單克隆抗體與G 蛋白抗體反應的不同，將RSV 分為A、B 兩個亞型[10-11]。 F 蛋白屬于融合蛋白，主要介導宿主細胞與病毒的融合，是RSV發病的關鍵蛋白， 同時也是人中和抗體的靶蛋白，利于機體殺傷病毒，具有高度保守性。 F 蛋白有兩種不同的構象，一種是在病毒與細胞相互作用前出現在病毒表面的前融合體，另一種是在病毒與細胞膜融合后或通過從高度自發啟動重排的未知機制而獲得的一種后融合狀態，前融合體形式在自然感染或免疫后誘導大多數高中和抗體，是疫苗開發的首選抗原[12]。

1.2 流行特點

全球各地每年均有RSV 流行，流行持續時間平均為5～6 個月，南半球的大部分國家在3—6月開始，北半球的國家在9—12月開始[13]，不同亞型在不同地區的流行模式差異較大。 例如韓國在2012—2018年的流行季以A 亞型為主[14]， 非洲南部地區在2011—2013年的流行季以B 亞型為主，占80.6%[15]，巴基斯坦在2011—2012年的冬季以A 亞型為主導優勢[16]。而在我國多數地區以A 亞型感染為主，也存在A、B 亞型共同主導。例如北京地區2000—2006年連續6個流行季中，2001—2004年的3 個連續流行季以A 亞型為主， 而2000—2001、2004—2005年的流行季以B 亞型為主，2005—2006年的流行季則由A、B 亞型共同主導[17]。 上海地區2009—2010年的流行季以B 亞型為主，占91.5%，2010—2011年和2011—2012年的流行季優勢菌群由B 亞型轉變為A 亞型[18]，而在浙江南部、甘肅等地區均以A 亞型為主導[19-20]。

2 RSV 的臨床特點

2.1 RSV 與疾病相關性

RSV 感染是兒童急性呼吸道感染最常見的原因之一，可表現為輕型上呼吸道感染，也可發展為嚴重下呼吸道感染，其中毛細支管炎最為常見，其次為細支氣管炎、肺炎[21]。也有研究認為，哮喘與RSV 感染也存在相關性[22]。 同時，由于RSV 可能具有特定的神經毒性作用， 嚴重的RSV 感染無論是通過直接或間接的炎癥過程， 在急性呼吸道感染期間均可能引起腦炎，出現癲癇或與呼吸道癥狀相關的不明原因腦炎的臨床表現，導致新生兒后期生長發育及智力遲滯[23]。

0～6月齡嬰幼兒的RSV 感染住院率最高[24]，由于生后3 周免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）水平逐漸降低，免疫系統尚未發育完全，新生兒更易發生重癥RSV 感染[25]，呼吸衰竭及呼吸暫停是RSV 感染最嚴重的并發癥，通常在2 個月以下早產兒中可以觀察到[26]。

新生兒RSV 感染多以“咳嗽”“喘息”“鼻塞”“發熱”為主要臨床表現。 不同亞型臨床表現無明顯特異性[18]。關于RSV-A、RAV-B 與疾病嚴重程度是否存在顯著差異的研究較多，目前尚無統一定論。

大多研究認為，RSV-A 患兒更易發展為重癥病例。例如，王鸝鸝[27]對2013—2016年重慶地區RSV 感染患兒的臨床分析得出，RSV-A 患兒濕疹史更常見，喘息癥狀發生率更高，更易發展為呼吸衰竭；董翌瑋等[28]對浙南地區2009—2014年RSV 下呼吸道感染患兒的臨床表現進行研究， 得出RSV-A 患兒吸氧率更高，病情嚴重程度評分更高，但在臨床癥狀、住院時間、及轉歸方面，差異無統計學意義（P＞0.05）；近期1項研究納入了2018—2020年河南地區的85 例因RSV感染住院患兒，分析得出RSV-A 陽性患兒的年齡低于RSV-B，住院時間、吸氧率、哮喘發生率也較B 亞型更高，嚴重程度分級高于B 亞型[29]。而Hornsleth 等[30]則分析得出，RSV-B 陽性患兒住院時間更長，呼吸頻率和胸部影像學表現更重。 同時也有研究認為二者在疾病嚴重程度方面，差異無統計學意義（P＞0.05）。 如國外某研究在2014—2018年通過對澳大利亞RSV感染兩種亞型兒童的入院頻率、低氧血癥、呼吸支持需求、檢查、胸片鞏固、PICU 入院等方面的比較得出，A、B 亞型在疾病嚴重程度方面，差異無統計學意義（P＞0.05）[31]，這與Divarathna 等[32-33]的觀點一致。

2.2 治療

2.2.1 糖皮質激素 目前對于RSV 感染尚無特效療法，以對癥支持治療為主。 布地奈德是最常用的糖皮質激素，具有較強抗炎效果，但單獨使用糖皮質激素效果欠佳。 Ricardo 等[34]研究發現，布地奈德聯合大劑量全身地塞米松和霧化腎上腺素可減少需要住院治療的人數，何為[35]在對成都地區小兒RSV 感染毛細支氣管炎患者使用孟魯司特鈉聯合布地奈德治療的研究中表明，其臨床療效確切，可有效縮短癥狀緩解時間，減輕氣道炎癥反應，降低復發率，且安全性較高。

2.2.2 抗病毒藥物 利巴韋林是一種廣泛的抗病毒藥物，也是唯一獲得批準的治療RSV 的抗病毒藥物，已被批準用于治療高危幼兒的RSV 感染， 目前主要用于高危人群，如造血干細胞移植受者，特別是有嚴重淋巴細胞減少的異基因干細胞移植受者。支持其治療其他健康兒童RSV 的有效性證據有限， 不推薦常規使用[36-37]。

重組人干擾素注射液是一種低分子蛋白質，具有抗病毒作用，且霧化給藥操作方便，直接作用于局部，能促進藥物快速到達呼吸道， 長時間留存在呼吸道，藥物濃度高，具有較強的靶向抗病毒效果[38-40]。范建榮等[41]在對南京地區小兒RSV 肺炎治療的對照研究中發現， 熱毒寧和霧化重組人干擾素α1b 聯合治療，可明顯增強患兒的免疫能力，降低炎癥反應，縮短臨床癥狀持續時間和治療周期，不良反應發生率低。

2.2.3 高滲鹽水 高滲鹽水被認為可減輕氣道水腫，減少黏液堵塞，改善纖毛清除，并使氣道表面液體再水化。 這些特點使其對RSV 感染導致的呼吸道疾病治療有效，顯著縮短住院時間，且未見不良反應[42-43]。Al-Ansari 等[44]在2010年的1 項試驗中比較了5%、3%和0.9%鹽水聯合腎上腺素霧化治療的效果和安全性，發現5%高滲鹽水霧化是安全的，可以廣泛推廣，并可能對早期毛細支氣管炎的收尾治療更有優勢。

2.2.4 其他治療 RSV 感染可直接損傷氣道黏膜，從而導致分泌物增加、誘導機體免疫應答、提高炎癥遞質水平，并最終使機體出現氣道高反應性，因此氣道炎癥反應在小兒合胞病毒感染所致毛細支氣管炎的發生及發展中具有重要作用，而白三烯是病毒感染所致喘息的主要遞質，故白三烯受體拮抗劑可很好地緩解RSV 感染所致的喘息癥狀[35，45]。 由于混合感染在新生兒RSV 感染中比較常見[46]，當考慮合并細菌感染時，也可加用抗菌藥物，但不作為常規用藥。

2.3 預防

盡管RSV 感染后果嚴重，許多不同的疫苗形式正在進行測試， 現階段仍無安全有效的疫苗可供使用。這與疫苗研發進展中發生的一系列不良反應有關。如20 世紀60年代在福爾馬林滅活RSV 疫苗的測試中接種疫苗的嬰兒沒有受到RSV 感染的保護，相反，當接種疫苗的兒童隨后因自然原因暴露于RSV 時，有相當大比例的兒童病情嚴重到需要住院治療，并且有兩例死亡[47]。 這使得在嬰幼兒中開發疫苗的標準越發嚴格。

帕利維珠單抗是唯一獲準用于RSV 預防的產品[48]，并且僅可用于高風險嬰兒，該藥物已被證明能有效減少早產兒、有血流動力學意義的先天性心臟病嬰兒、支氣管肺發育不良兒童65%的RSV 住院率，降低了33～35 周早產兒中80%的RSV 感染風險[49]。日本在2007年10月至2008年4月進行的1 項回顧性分析中得出， 未使用帕利維珠單抗的早產兒因RSV感染住院的風險大于健康足月嬰兒， 且24 名使用帕麗珠單抗的高危兒最后均健康出院，無后遺癥[50]。 但帕麗珠單抗在氣道高反應的長期保護方面尚無有效證據[51]，且對呼吸暫停的影響暫不清楚[52]，同時考慮到RSV 感染在健康嬰幼兒中較為常見，帕麗珠單抗的使用范圍仍較為局限，需小心謹慎。

減毒活疫苗通過刺激局部、 全身體液和細胞免疫，產生保護性中和抗體，從而抑制RSV 感染。 同時也存在經鼻給藥，母源抗體不構成障礙的優勢。 但即使天然RSV 感染也不會形成長期免疫，RSV 減毒活疫苗也可以像野生型RSV 一樣逃避和調節宿主的免疫應答，使其反復感染[53]。 由于疫苗病毒復制的水平往往與免疫應答的誘導和臨床癥狀相關，在這些疫苗中實現衰減和免疫原性之間的適當平衡也并非易事，活病毒固有的不穩定性，使疫苗的生產、儲存和運輸也變得復雜化[54-55]。

3 小結與展望

RSV 是兒童嚴重呼吸道疾病的主要感染原因，也是新生兒期死亡的主要原因。 新生兒RSV 感染病情較其他年齡段更重，且部分臨床表現不典型，在流行季更需警惕。 不同地區RSV 亞型的流行存在明顯差異，且大多研究證明RSV-A 更易導致嚴重疾病，系統且有計劃地在世界各地進行RSV 亞型監測及分析，研究RSV 各亞型與所致疾病的關系， 統計其與疾病輕重及臨床癥狀的相關性，建立針對特定亞型的預防診療方案及治療方案是不可或缺的，也會為后續疫苗的研制提供正確的思路。