非酒精性脂肪肝與代謝綜合征各組分關系的研究進展

王園園 蔣建萍

1.湖州師范學院，浙江湖州 313000；2.浙江省湖州市第一人民醫(yī)院心血管診療中心，浙江湖州 313000

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver dis ease，NAFLD）指排除由酒精和其他對肝臟有明確損害致病因素所引起的以脂肪在肝細胞內過度沉積為主要病變特征的臨床病理綜合征， 是一種與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝臟損傷， 其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver disease，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH） 及其相關肝硬化和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[1-2]。

近年來，隨著社會經濟迅速發(fā)展，人們的飲食結構和生活水平得到不斷改變和提高，肥胖、高血壓、高血脂以及高血糖的發(fā)病率不斷升高，NAFLD 的發(fā)病率及檢出率逐年增加[3-4]。 有文獻報道，NAFLD 已經成為全球最常見的慢性肝病，全球流行率約25%，中國NAFLD 患病率為29.2%[5-6]。 據預測，中國將成為NAFLD患病率總體和相對增長幅度最大的國家，病例數將從2016年 的2.4633 億例增至2030年 的3.1458 億 例[7]。目前的觀點認為NAFLD 與代謝綜合征各組分之間互為因果關系，IR 是它們共同的生理基礎[8]。

代謝綜合征各組分是NAFLD 的重要危險因素，與NAFLD 相關的代謝綜合征各組分包括肥胖（51.34%；95%CI：41.38～61.20），2 型糖尿病（22.51%；95%CI：17.92～27.89），高脂血癥（69.16%；95%CI：49.91～83.46），高血壓（39.34%；95%CI：33.15～45.88）[9-10]，相關報道也表明，與NASH 相關的共病中，肥胖者占82%；2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）者占48%；高脂血癥者占82%；高血壓者占70%[11]。 一項針對3170 名兒童的隊列研究中，Geurtsen 等[12]發(fā)現NAFLD與血壓升高、血脂不良、胰島素抵抗和血漿C 反應蛋白水平升高相關。 同時，美國臨床內分泌醫(yī)師學會已將NAFLD 作為代謝綜合征的主要條件，NAFLD 被認為是代謝綜合征的肝內表現[13-14]。 Schwimmer 等[15]對150 例經活檢證實患有NAFLD 的超重兒童和150 名未患有NAFLD 的超重兒童進行了病例對照研究，結果表明，與未患有NAFLD 的兒童相比，患NAFLD 的兒童血壓更高，血脂水平更差。 這些研究數據一致表明NAFLD 與代謝綜合征各組分之間的強關聯(lián)， 也充分說明了早期識別NAFLD 并進行早期干預具有重要的現實意義。

1 NAFLD 與肥胖的關系

肥胖是NAFLD 發(fā)病的主要危險因素， 肥胖者體內三酰甘油（triglyceride，TG）水平升高，脂肪組織增加， 過量脂肪酸誘導IR 的同時削弱體內外胰島素清除，促進NAFLD 發(fā)生并向NASH 進展[4，16-18]。

NAFLD 在肥胖人群中的患病率較高， 且通常與肥胖的流行率平行[19]。袁穎等[20]研究表明，與正常體質人群相比，肥胖人群NAFLD 的發(fā)病風險可提升4～6倍。在西方國家，NAFLD 在兒童中的患病率約為3%～10%， 但在肥胖兒童中，NAFLD 的患病率增加到70%左右[21]。 國外另一項研究[22]納入了44 248 名18～20 歲研究對象， 測試體重指數與終末期肝病或肝臟相關死亡之間的關系，經過近38年的隨訪，發(fā)現超重者與正常體重指數的人群相比，肝臟相關結果風險增加了64%，且每高于正常體重指數（18～25 kg/m2）一個單位，相關結果風險增加5%。 此外，國外一項實驗性研究[23]表明，肥胖的阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）患者相較于正常體重指數的OSA患者更容易發(fā)生NAFLD。

目前， 缺乏NAFLD 導致肥胖發(fā)生方面的深刻認識，未來需要多學科合作進行深入研究，揭示更加確切的發(fā)病機制及明晰病理生理特點，為臨床治療提供新思路。

2 NAFLD 與高血糖的關系

NAFLD 與高血糖互為因果[24]。高血糖不僅屬于該疾病的危險因素，同時還會明顯加重患者病情。 在這方面，英國的一項活檢研究數據顯示，NAFL 患者中，80%的纖維化進展者為糖尿病患者，而25%的無進展患者為糖尿病患者（P=0.005），表明血糖是NAFLD 進展的最強預測因素[25]。 Alexander 等[13]的研究結果顯示，糖尿病是HCC 或肝硬化的獨立危險因素。Younossi等[26]對來自20 個國家的觀察性研究，共涉及約50 000例T2DM 患者進行meta 分析， 結果顯示T2DM 患者中NAFLD 的患病率為55.5%， 證實了T2DM 是NAFLD的重要危險因素， 并提出T2DM 可能加速NAFLD 的肝病進展。

同時，國內有文獻指出，NAFLD 是T2DM 的獨立危險因素，可加重IR，進一步導致T2DM[27]。 國外一項meta 分析[28]納入了19 項隨訪時間至少1年的大型觀察性研究，評估了NAFLD 與T2DM 發(fā)病之間的關系，結果表明， 與無NAFLD 的受試者相比，NAFLD 患者的T2DM 發(fā)病率高出約2.2 倍。 與之結果相似的是，一項薈萃分析顯示，NAFLD 使T2DM 事件的風險增加了大約兩倍[29]。 Nobili 等[30]對患有和不患有NAFLD的兒童/青少年進行了橫斷面研究， 以比較糖尿病前期和T2DM 的患病率。結果顯示，NAFLD 患者糖耐量異常（糖尿病前期或糖尿病）的患病率顯著高于未患有NAFLD 人群糖耐量異常的患病率， 分別為20.6%和11%。

有臨床數據表明，NAFLD 合并T2DM 發(fā)病率為28%～55%，NAFLD 合并T2DM 對兩種疾病的發(fā)展均不利， 可進一步導致兩種疾病臨床進程迅速惡化，增加治療難度和患者死亡率[31]。

3 NAFLD 與血脂紊亂的關系

NAFLD 往往伴有血脂紊亂， 主要表現為總膽固醇（total cholesterol，TC）、TG、低密度脂蛋白（low den sity lipoprotein-cholesterol，LDL-C）的升高以及高密度脂蛋白（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）的降低[32]。 TC 代謝與NAFLD 的發(fā)病機制和病情嚴重性密切相關， 游離膽固醇作用于肝Kupffer 細胞和星狀細胞產生炎癥細胞因子，從而損傷肝臟細胞并激活Kupffer 細胞形成一個炎癥回路[33-34]。 過多的TG 積聚在肝臟中，使肝細胞發(fā)生氣球樣變和炎癥反應，導致NASH 的發(fā)生[35]。 劉園等[36]將5415 名體檢人群作為研究對象的調查結果顯示，NAFLD 組高脂血癥患病率為83.78%，高脂血癥者患NAFLD 的風險是血脂正常者的4.499 倍（95%CI：3.636～5.566）。

血脂的特征性改變已經成為NAFLD 的標志。 基于TG 和HDL 等的NAFLD-ridge 評分對NAFLD 的診斷性能良好（ROC 曲線的AUC 為0.87～0.88），排除性能也良好（陰性預測值96%）[37]。 由法國公司Biopredictive 研發(fā)的基于TG 和TC 等的SteatoTest 和NASHTest 計算公式在預測活檢證實的肝脂肪變方面具有中等的準確性（ROC 曲線的AUC 分別為0.79～0.80 和0.69～0.79）， 相比于超聲檢查能更全面地評估NASH的程度[38-39]。

4 NAFLD 與高血壓的關系

作為代謝綜合征的重要組分之一， 高血壓與NAFLD 之間的關聯(lián)成為近年來研究的熱點。 NAFLD會增加心血管事件的風險，已證實為高血壓發(fā)病的獨立危險因素[40-41]。 Ryoo 等[42]設計了一項針對韓國人群的前瞻性研究，5年后結果顯示，NAFLD 患者高血壓前期發(fā)病率升高（正常：55.5%，輕度：63.7%，中至重度：70.3%，P＜0.001），在調整了多個協(xié)變量后，不同程度高血壓前期的發(fā)病率仍較健康人群高（趨勢P＜0.001），提示NAFLD 是高血壓前期危險因素之一。 在瑞典的一項229 例經活檢證實為NAFLD 的隊列研究中，平均隨訪了（26.4±5.6）年，結果表明NAFLD 患者心血管疾病風險增加（HR：1.55，95%CI：1.11～2.15）[43]。

此外，高血壓也是NAFLD 的危險因素。國外一項針對5362 名中年健康人群的橫斷面研究結果顯示，高血壓前期和高血壓與NAFLD 發(fā)病率的升高相關（高血壓前期OR：7.27，95%CI：1.1～1.6； 高血壓OR：1.8，95%CI：1.4～2.3），與高血壓患者相比，高血壓前期和正常血壓患者肝臟纖維化的風險較低[44]。 國內研究者夏換蘭等[45]回顧性分析了廣州省佛山市21 797 名人員的健康體檢資料，結果顯示，高血壓是NAFLD 的危險因素（95%CI：1.391～1.712）。

綜上所述，NAFLD 已經成為21 世紀全球重要的公共健康問題之一，亦是我國愈來愈重要的慢性肝病問題，該疾病的發(fā)生與發(fā)展與代謝綜合征各組分之間關聯(lián)密切，并與他們并行發(fā)展。晚期NAFLD 的預后非常惡劣， 但其早期的病理改變是可逆的， 所以對NAFLD 的危險因素進行早發(fā)現、早診斷、早干預是十分必要的，不僅可以改善患者的生活質量、延長壽命，還可以減輕全球衛(wèi)生經濟負擔。 此外，未來還需要針對NAFLD 及其相關并發(fā)癥開展研究項目， 有了更深刻的認識， 臨床工作者才有可能尋求診斷NAFLD 不同階段的手段， 并對潛在的NAFLD 肝外并發(fā)癥產生懷疑。

為了達到早發(fā)現、早診斷、早干預的目的，定期體檢已成為NAFLD 篩查的重要手段之一。作為與肥胖、高血糖、血脂紊亂、高血壓并行發(fā)展的一種疾病，在預防和治療中必須強調生活方式的改善， 包括戒煙限酒、清淡規(guī)律飲食、加強鍛煉等，從而穩(wěn)定機體能量代謝自我調節(jié)機制，預防和控制NAFLD 的發(fā)生和發(fā)展。此外還應大力開展健康教育，提高高危人群的自我保健和防護意識，為體檢人群建立個人健康資料電子檔案，有利于后續(xù)提供個體化的健康管理，共同控制脂肪肝的發(fā)生發(fā)展。 目前，多個指南認為健康飲食和合理鍛煉相結合的生活方式、完善電子健康檔案以及構建多學科管理團隊可作為NAFLD 的一線治療方案，各地醫(yī)療團隊可以因地制宜，根據指南靈活采取干預措施。