基于數(shù)據(jù)挖掘探討張法榮教授治療慢性腎衰竭的用藥規(guī)律

李美佳 張法榮 胡福茹 季 燕

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南 250000；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科，山東濟(jì)南 250000；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南 250000；4.濟(jì)南市第二精神衛(wèi)生中心信息科，山東濟(jì)南 250000

慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）是因多種病因?qū)е履I功能減退，腎臟濾過功能進(jìn)行性下降，水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，代謝產(chǎn)物蓄積的一類綜合征。近年來，CRF的發(fā)病率逐年上升，已經(jīng)成為了世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的健康和經(jīng)濟(jì)問題[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法多為對癥治療，可緩解癥狀，但治療周期長，患者生存質(zhì)量下降。研究表明，中醫(yī)藥對于延緩腎功能下降，提高CRF 患者生存質(zhì)量、緩解并發(fā)癥等方面具有明確優(yōu)勢[2]。慢性腎衰竭在中醫(yī)并無對應(yīng)的病名，根據(jù)其癥狀表現(xiàn)可歸為“虛勞”“關(guān)格”等范疇。患者先天不足，或后天過勞、飲食所傷、脾腎虧虛、水濕濁毒，導(dǎo)致無以正常排泄，而發(fā)為本病[3]。近代醫(yī)家多認(rèn)為，CRF 病因病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)[4]，治療上多以健脾補(bǔ)腎、利濕化濁為原則，辨證施治。

張法榮教授，山東省名中醫(yī)，博士生導(dǎo)師，從事中醫(yī)藥治療慢性腎臟病臨床工作30 余年，對于CRF的診治及中醫(yī)辨治具有獨(dú)到經(jīng)驗。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法，分析匯總張法榮教授用藥特點(diǎn)及組方規(guī)律，為CRF 中醫(yī)藥治療提供借鑒和新思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2019 年6 月至2021 年6 月在山東省中醫(yī)院張法榮教授門診就診且符合“慢性腎衰竭”診斷的160 例患者初診及第一次復(fù)診的病歷信息，收集患者姓名、就診時間、中西醫(yī)診斷和處方信息。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織制定的慢性腎臟病5 期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且未進(jìn)入透析階段的患者；②發(fā)病時間≥6個月，規(guī)律門診復(fù)診，且依從性較好，規(guī)律服用中藥；③病歷記錄完整；④年齡18～70歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有嚴(yán)重并發(fā)癥，需進(jìn)行透析治療，或已進(jìn)行腎臟替代治療；②依從性較差，或?qū)χ兴幏絼┲心撤N藥物成分過敏，或服用中藥效果較差；③妊娠或哺乳期女性；④正在進(jìn)行其他臨床實(shí)驗。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選病歷后，共收集334 首處方，將收集到的處方信息錄入Excel，建立數(shù)據(jù)庫，對照《中國藥典》[6]、《中藥學(xué)》[7]及《中華本草》[8]等書籍規(guī)范藥物名稱，如“川軍”規(guī)范為“大黃”，根據(jù)數(shù)據(jù)分類，在原數(shù)據(jù)庫基礎(chǔ)上建立四氣、五味、歸經(jīng)的子數(shù)據(jù)庫，再根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘的需求，將原始數(shù)據(jù)處理為相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25.0 進(jìn)行用藥范圍分析，選用指標(biāo)包括用藥頻數(shù)、用藥總數(shù)。采用組間連接法對用藥頻次＞70 次的藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類；運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0 進(jìn)行方劑配伍分析；運(yùn)用Apriori算法[9]對藥物配伍進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；基本評估模式為支持度-置信度框架，指標(biāo)選取規(guī)則支持度、最大置信度，并導(dǎo)出復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖；考慮零事務(wù)的存在，運(yùn)用提升度擴(kuò)充基本評估框架；應(yīng)用Cytoscape 軟件對結(jié)果進(jìn)一步可視化處理，直觀地分析張法榮教授用藥經(jīng)驗。

2 結(jié)果

2.1 高頻藥物

收集病歷并篩選后，共納入方劑334 首，共涉及藥物159 味，將處方中藥物按頻次由高到低進(jìn)行排列。排名前18 位的藥物見表1。

表1 高頻藥物頻次統(tǒng)計（排名前18 位）

2.2 藥物性味、歸經(jīng)

藥物頻次共計5640 次，其中四氣頻次排名前3 位的為平性藥1598 次（28%）、溫性藥1208 次（21%）和寒性藥1080 次（19%）；五味頻次排名前3 位的為甘味藥3400 次（30%）、苦味藥2008 次（23%）和辛味藥1378 次（16%）；歸經(jīng)頻次排名前3 位的為肝經(jīng)2892 次（20%）、脾經(jīng)2432 次（16%）和腎經(jīng)2296 次（16%）。

2.3 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

設(shè)置最小置信度為85%，最低支持度為30%，選取提升度≥1，獲得支持度最高的前4 組藥對：黃芪-黨參；山藥-芡實(shí)；黃芪-黨參，杜仲；六月雪-大黃，見表2。運(yùn)用Cytoscape 軟件繪制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，見圖1。

表2 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4 藥物聚類分析

在測量度為20 時，共聚為兩類。第一類：大黃，六月雪，紫蘇葉，土茯苓，北敗醬草，雞血藤，石韋，桃仁，當(dāng)歸，川牛膝，黃連，陳皮，茯苓，甘草，白芍，白茅根，牡蠣，牛蒡子，白術(shù)；第二類：山藥，芡實(shí)，金櫻子，熟地黃，蒼術(shù)，山茱萸，牡丹皮，生地黃，黨參，杜仲，三七，虎杖，黃芪。見圖2。

3 討論

3.1 頻次分析

CRF 多因久病耗傷脾腎，脾失運(yùn)化，腎失開闔，日久濕熱、濁毒內(nèi)生，其病機(jī)既有虛證為本，又有實(shí)邪為標(biāo)[10]。張法榮教授指出，應(yīng)以溫補(bǔ)脾腎、滋養(yǎng)肝腎為主要治則，選用黃芪、黨參等味甘溫、性平之品，化生陽氣，溫補(bǔ)脾腎，杜仲、牛膝等滋養(yǎng)肝腎陰精；且肝陰虧損，肝氣疏泄不及，加之患者久病，情緒焦慮抑郁，木不疏土，則脾胃之氣壅滯[11]，故滋養(yǎng)陰精，同時亦選用蒼術(shù)等味辛發(fā)散之品，健運(yùn)脾胃，亦有助于藥物吸收。

《內(nèi)經(jīng)》云“邪之所湊，其氣必虛”“兩虛相得，乃客其形”，脾氣虧虛，運(yùn)化無權(quán)，濕濁內(nèi)生，日久化生濕熱、痰濁；肝之精血虧虛，疏泄不及，則血行不利，血不利則為水，終致水濕停滯更甚[12]；腎氣不足，開闔失司，濁毒瘀滯體內(nèi)，病理產(chǎn)物瘀阻脈絡(luò)，日久化生瘀血，此為實(shí)邪阻滯，為標(biāo)證[13]。故張法榮教授在扶正固本的同時，亦注重大黃、丹皮、六月雪等苦、寒類藥物的應(yīng)用，以利濕清熱，活血利水，祛瘀通絡(luò)，標(biāo)本兼顧。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析

結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，總結(jié)出張法榮教授治療CRF 善用的藥物。對于虛證較重者，張法榮教授多用黃芪-黨參、黃芪-黨參聯(lián)合杜仲、山藥-芡實(shí)等藥對[14]，諸藥合用，具有滋養(yǎng)肝腎、益氣健脾之效。張法榮教授治療腎衰竭，喜用大量黃芪。有現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪中含有的黃芪多糖、黃芪甲苷，具有保護(hù)腎臟組織、抑制腎小管上皮細(xì)胞及足細(xì)胞凋亡的作用[15]。而針對實(shí)邪，張法榮教授善用大黃-六月雪藥對，大黃單用苦寒瀉下，蕩滌胃腸積滯，推陳致新，對于濁毒瘀滯者，張法榮教授尤喜用酒大黃，增強(qiáng)其祛瘀消癥之功效；而六月雪單用具有化濕、消積、散瘀之功效。二者合用[1]，共奏清熱散瘀、降濁排毒之功。

3.3 聚類分析

聚類分析結(jié)果顯示，可將高頻藥物（排名前22 位）分為兩組。第一組藥物中有蘇葉黃連湯加味之義，該方出自清代醫(yī)家王孟英所著《溫?zé)峤?jīng)緯》，原方用于治療濕熱證，善治嘔惡不止等癥。在CRF 患者中，胃腸道癥狀較早出現(xiàn)[1]，且伴隨疾病始終[1,16]，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為其病機(jī)為濕熱濁毒瘀滯三焦，胃氣上逆[17]。張法榮教授善用蘇葉黃連湯改善CRF 胃腸道癥狀，方中蘇葉寬胸止嘔，川連清利濕熱。有研究表明[17-18]，蘇葉黃連湯可在一定程度上改善早中期CRF 患者腎功能水平，且對于抑制腎小球上皮細(xì)胞增殖、改善腎臟病理、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激等具有促進(jìn)作用。除此之外，張法榮教授亦重視活血通絡(luò)法的應(yīng)用，葉天士在其《臨證指南醫(yī)案》中提及“初病在經(jīng)，久病入絡(luò)”。姚潔瓊等[20]認(rèn)為CRF 病久正氣虧虛，血液無力運(yùn)行，加之“痰、熱、濁”瘀結(jié)，腎臟細(xì)小絡(luò)脈閉阻不通，會進(jìn)一步加重腎臟病理損害。張法榮教授總結(jié)各家經(jīng)驗，認(rèn)為活血法對于治療CRF 具有重要作用，臨床常運(yùn)用當(dāng)歸-桃仁、雞血藤-三七粉等藥對配伍使用，尤喜與酒大黃合用，取其祛瘀生新之功效[13]；對于氣虛較重者，可重用該類藥對，取其補(bǔ)氣活血之效。第二組藥物含參芪地黃湯合黑地黃丸加減之義。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CRF 患者本虛癥狀較為顯著時，病機(jī)多表現(xiàn)為脾腎氣陰兩虛。同時，腎臟的排泄功能下降，濕熱濁毒瘀滯體內(nèi)，亦兼有實(shí)邪為標(biāo)。參芪地黃湯為六味地黃湯加黨參、黃芪組成，功專健脾益腎，滋養(yǎng)陰精。林素珍等[21]研究發(fā)現(xiàn)，參芪地黃湯可通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸及機(jī)體微循環(huán)改善腎功能。張法榮教授及其隊伍研究發(fā)現(xiàn)[22-23]，黑地黃丸具有改善微炎癥狀態(tài)、抗腎纖維化[24]、糾正貧血[25]等作用，方中熟地黃、蒼術(shù)配伍應(yīng)用，補(bǔ)而不燥，兼以辛溫之干姜、甘味之大棗，辛甘之藥同用可溫補(bǔ)脾腎陽氣，且該方組方精簡嚴(yán)謹(jǐn)，效專力宏，用于治療CRF 脾腎陰精虧損兼濕濁內(nèi)蘊(yùn)者，獲效甚佳。

4 小結(jié)

張法榮教授認(rèn)為，慢性腎衰竭病機(jī)較為復(fù)雜，既有肝、脾、腎虧虛為本，又有瘀血、濁毒、痰濕等實(shí)邪為標(biāo)，需明辨虛實(shí)，遣方用藥，針對CRF 不同時期、不同證候選取不同方藥。張法榮教授為山東省名中醫(yī)，經(jīng)驗豐富，其臨床經(jīng)驗亦有待進(jìn)一步分析挖掘，為中醫(yī)藥治療CRF 提供新思路。