睡眠質量及血清細胞因子水平對重癥病人ICU 獲得性衰弱的影響

閆亞敏，杜瑞芳，潘文彥，王曉容，虞正紅，胡 燕

復旦大學附屬中山醫院，上海 200032

ICU 獲 得 性 衰 弱（intensive care unit-acquired weakness,ICU-AW）可能是造成ICU 幸存者身體功能受損、干擾疾病轉歸的主要原因[1]，在機械通氣、多器官功能衰竭和膿毒癥病人群體中，發生率高達40%[2]。ICU-AW 不僅會影響病人康復，延長病人住院時間，增加醫療治療費用，還會降低病人的生活質量、生活能力和存活率。因此，越來越多的危重癥研究者認為它是相對無形但對病人組織功能障礙影響深遠的疾病[3-4]。據報道，ICU-AW 可能是睡眠障礙導致的不良結局，特別是對于一些急危重癥的老年病人[5]。細胞因子介導的炎癥反應是失眠導致一系列健康問題的潛在途徑[6]，不僅調控機體免疫應答，同時參與神經元、神經膠質細胞的各項功能[7]。通過將外周免疫信號傳遞到大腦并影響神經遞質代謝，神經內分泌功能、突觸可塑性及與疲勞相關的神經電路，從而在改變病人行為（失眠、疲勞、認知障礙等）中發揮重要的作用[8-9]。但睡眠障礙、細胞因子水平與ICU-AW 發生發展的關系仍不明確。因此，本研究主要調查重癥病人睡眠質量與血清細胞因子水平，并進一步探討其對ICU-AW 的影響。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2020 年1 月1 日—2020 年12 月31 日在復旦大學附屬中山醫院外科ICU 住院的病人278例。納入標準：年齡≥18 歲；經解釋，監護人或本人愿意接受本研究，并簽署知情同意書者。排除標準：認知功能不足及服用抗抑郁等抗精神病類藥物不能完成睡眠情況調研者；過去1 個月服用激素類藥物，或過去1個月有感染病史，服用抗細胞因子相關藥物治療的病人；一側或雙側肢體癱瘓的病人；醫療診斷為重癥肌無力的病人；監護人或本人不愿意接受調查者。本研究過程均符合復旦大學附屬中山醫院倫理委員會的要求，并已通過審核（編號：B2020-107R）。

1.2 研究工具

1.2.1 一般人口學資料 包括病人姓名、性別、年齡、聯系方式、病程、診斷、既往史、放/化療史、手術方式、運動習慣、睡眠習慣等。

1.2.2 理查茲-坎貝爾睡眠量表 該量表采用100 mm標尺進行視覺模擬評分，從睡眠深度、入睡時間、覺醒次數、覺醒時間比例、整體睡眠質量5 個維度評估ICU病人睡眠質量。總分的計算為各條目得分相加后取其平均分，0～25 分提示睡眠質量差，26～75 分提示睡眠質量一般，76～100 分提示睡眠質量好。該量表內部一致性Cronbach's α 系數為0.89～0.92。在睡眠深度和睡眠質量的測量上，與多導睡眠監測的相關性為0.59。1.2.3 醫學研究委員會評分（MRC-score） 該量表主要用于ICU-AW 的診斷及評估。MRC-score 對病人雙側6 組肌群（腕伸展、肘屈曲、肩外展、踝關節背屈、膝關節外展、髖關節屈曲）進行分級，每組肌群的肌力按0～5 級評定，0 級為零，1 級為微弱，2 級為差，3 級為可，4 級為良好，5 級為正常?？偡譃?0 分，0 分為四肢癱瘓，60 分為肌力正常，低于48 分可診斷為ICU-AW。該 量 表 內 部 一 致 性Cronbach's α 系 數 為0.83（0.67～0.91），結構效度組內相關系數為0.94（0.85～0.98）。

1.3 細胞因子檢測 病人轉入外科ICU 的次日06:00～07:00 空腹時進行靜脈采血，每管不得少于3 mL，標記后立即送檢。血清白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及降鈣素原水平檢測采用德國柏林生產的IMMULITE 1000 Immunoassay System 進行分析。根據儀器及檢測試劑，檢測正常值：IL-2 為223～710 U/mL，IL-6＜3.4 pg/mL，IL-8＜62 pg/mL，IL-10＜9.1 pg/mL，TNF-α＜8.1 pg/mL，降鈣素原＜0.5 ng/mL。

1.4 數據收集方法 病人轉入ICU 24 h 內完成一般基礎資料的收集，如年齡、性別、診斷、手術名稱等；同時根據病人的檢驗報告單記錄IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 和降鈣素原的表達水平。每天評估并記錄MRC-score 得分和治療情況。出科前1 d 病人清醒狀態下完成ICU 治療時間及生活習慣、運動習慣、睡眠情況等資料的收集。

1.5 質量控制

1.5.1 收集過程質量控制 經專家咨詢和課題小組討論統一相關數據的收集方法及評估標準后，對所有調查人員進行統一培訓。明確研究目的，統一研究方法，使用統一解釋語向病人解釋問卷內容，當場填完回收，不可有漏項。如有錯填、漏填，請研究對象補填，核對無誤后當場收回問卷。課題組成員每天跟蹤進展情況和質量控制。

1.5.2 數據錄入質量控制 信息錄入采用雙人核對模式，調查人員對每例病人的資料進行收集和錄入后，交由課題組成員進行資料審核、問卷質量的把關。一人錄入，一人核對，問卷及各評分量表現場收回后再次對每個項目進行檢查，剔除不符合要求的問卷，從而保證了數據的準確性。

1.6 統計學方法 所有數據錄入SPSS 22.0 軟件進行統計分析。對縱向資料的觀察變量進行描述性統計，了解其總的分布和特點。經正態性檢驗符合正態分布的定量資料，用均數±標準差（±s）表示，采用方差分析；不符合正態分布的定量資料用中位數（四分位數間距）表示，采用多個獨立樣本的Kruskal-WallisH檢驗。分類資料采用χ2檢驗。細胞因子表達水平按四分位數的4 個區間進行比較。細胞因子表達水平對ICU-AW 的影響采用Logistic 回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ICU 住院病人一般資料及ICU-AW 發生情況 278 例病人中，男179 例，女99 例；年齡（61.1±15.3）歲。32 例病人被診斷為ICU-AW，發生率為11.5%，持續時間為3.00（1.00,8.00）d。85 例接受機械通氣治療的病人ICU-AW 發生率為23.5%（20/85），非機械通氣病人ICU-AW發生率為6.2%（12/193）。見表1。

表1 ICU 住院病人的一般資料及ICU-AW 影響因素的單因素分析

2.2 ICU 住院病人睡眠質量及其對ICU-AW 的影響 ICU 住院病人睡眠質量得分為（56.9±23.8）分，164 例（59.0%）病人睡眠質量一般，114 例（41.0%）病人睡眠質量較差，診斷為ICU-AW 的32 例ICU 病人中19 例（59.4%）病人睡眠質量一般，13 例（40.6%）病人睡眠質量較差。是否診斷為ICU-AW 的ICU 病人睡眠質量得分比較見表2。

表2 是否診斷為ICU-AW 的ICU 病人睡眠質量得分比較 單位：分

2.3 ICU住院病人血清細胞因子水平對ICU-AW的影響 2.3.1 單因素分析（見表3）

表3 ICU 住院病人血清細胞因子水平對ICU-AW 影響的單因素分析 單位：例

2.3.2 多因素分析 以是否發生ICU-AW 為因變量，IL-2、IL-6、IL-8、TNF-a 和降鈣素原的表達水平為自變量納入模型進行Logistic 回歸分析，結果見表4。

表4 ICU 住院病人血清細胞因子水平對ICU-AW 影響的Logistic 回歸分析結果

3 討論

3.1 ICU-AW 的發生率及評估 近年來，隨著多種先進的監測和治療儀器廣泛應用于臨床，使危重病人的搶救成功率明顯提高，對病人關注的焦點由短期的死亡率逐漸轉向長期疾病轉歸情況。ICU-AW 使危重癥病人在ICU 內治療時間過長，特別是長時間的機械通氣，出現肌肉質量和肌力的顯著下降，可明顯增加病人ICU 監護時間與死亡率[10]。據報道，ICU-AW 的發生率高達46%，且病人預后較差，2 年生存率僅36%[11]。本研究中ICU-AW 的發生率低于上述文獻報道，共32例（11.5%）病人被診斷為ICU-AW，持續時間為3.00（1.00,8.00）d；85例接受機械通氣治療的病人中，ICU-AW的發生率為23.5%（20/85），高于非機械通氣病人[6.2%（12/193）]；ICU-AW 組病人的監護時間為5.00(3.25,7.75)d，明顯長于非ICU-AW組[2.00(2.00,4.00)d]。目前，ICU-AW 主要是通過肌肉強度進行評估，但在病人剛收治于ICU 時，由于意識障礙、譫妄、昏迷或者鎮靜的緣故，往往不能進行精準的評估。為了避免延誤診斷，有學者研制了ICU-AW 的預測模型，以便早期對病人進行ICU-AW 評估[12]。但沒有任何一個模型可以完全滿足臨床醫生的要求，因此，在關注病人自身疾病情況之余，特殊的生物學標記物可用來協助預測ICU-AW 的發生發展。

3.2 ICU 病人睡眠質量與ICU-AW 的關系 睡眠障礙是ICU 病人常見的問題，與病人疾病、ICU 環境、治療/護理、病人心理壓力大等因素有關。隨訪發現，44%有ICU 治療經歷的病人在出院后3 個月仍有睡眠行為紊亂[13]，術后18 個月有36%的病人仍有失眠主訴[14]。2019 年，Elías 等[5]研 制 了 老 年ICU 病 人 睡 眠 障礙與ICU-AW 的關系模型，模型中的睡眠障礙包括睡眠質量下降、睡眠中斷、失眠、呼吸睡眠暫停等類型，蛋白質合成降低和分解加快是模型作用的兩個重要機制。該模型認為，睡眠障礙一方面通過降低合成代謝相關的激素水平而導致蛋白質合成下降；同時通過提高分解代謝相關的激素水平而加快蛋白質分解。兩條途徑共同作用，導致病人肌肉萎縮而發生ICU-AW，故而促進ICU 病人的睡眠質量可能會降低ICU-AW 的發生率。但這一結論僅限理論模型的推測，目前尚沒有在病人群體應用，為驗證睡眠質量和ICU-AW 的相關性，本研究通過對病人平時睡眠情況及ICU 睡眠質量進行調查，發現病人的睡眠質量評分及各條目得分對ICU-AW 的發生并無明顯影響，但診斷為ICU-AW病人量表各條目得分及總分均低于非ICU-AW 組病人，限于該研究為單中心實施，未來仍需大樣本、多中心的臨床試驗驗證兩者的相關性。

3.3 ICU 病人血清細胞因子表達水平與ICU-AW 的關系 細胞因子表達水平的升高和內皮細胞活化可誘導血管內皮通透性增加，引發多器官功能障礙，繼而引發肌肉和神經組織損傷[15]。有研究發現，在ICU-AW病人的肌肉和神經組織中有炎癥介質和內皮細胞活化標記物，但組織學的證據有限[16]。有學者對96例ICU-AW病人研究發現，血清IL-6、IL-8 和IL-10 明顯高于非ICU-AW病人[17]。到目前為止，細胞因子水平與ICU-AW的發生發展的關系及具體機制仍不清楚。本研究結果發現，與低水平的Q1 區間相比，IL-8 和TNF-α 的Q4區間病人ICU-AW 發生率明顯升高；同時趨勢分析結果表明，隨著IL-6、IL-8 和TNF-α 表達水平的升高，ICU-AW發生率有明顯上升趨勢。表明相較于非ICU-AW病人群體，ICU-AW 群體中在轉入ICU 24 h 內的系統炎癥反應明顯增加，控制混雜因素后發現，IL-8 和TNF-α發揮主要作用。因此，臨床工作中應做好ICU-AW高危人群的管理，需特別關注有炎癥反應的病人，如膿毒癥、敗血癥、全身炎癥反應綜合征、呼吸機獲得性肺炎等。

4 小結

ICU-AW 重在早期識別及干預，但臨床實施過程中仍面臨許多問題，如缺少合適的診斷方法及預測模型，未明確ICU-AW 與譫妄、肌肉代謝情況、病人營養狀態、機體炎癥反應等的關系，對炎癥因子參與ICU-AW發生發展的病理生理學機制仍需進一步探討。在復雜的機體炎癥反應網絡中，研究重點不應放在單個標志物上，更要關注他們的聯合作用，進一步闡明相關通路可能為預防ICU-AW 提供新的思路。