量化腦小動脈血容量的MRI技術

劉小閩，秦杰，曹海媚，吳元魁

腦血容量(cerebral blood volume,CBV)是反映腦組織微環境的重要生理參數。由于大腦基線CBV與基礎代謝率正相關，CBV可作為評估腦組織活力和功能的敏感指標。迄今為止以動態磁化率對比增強(dynamic susceptibility contrast-enhanced)MR成像(DSC-MRI)技術為代表的多數灌注技術只能測得總腦血容量(total cerebral blood volume,CBVt)，即微血管系統中的小動脈、毛細血管和小靜脈的總和[1]。健康大腦基礎狀態下腦小動脈血容量(arteriolar cerebral blood volume，CBVa)約為CBVt的20%～30%，小靜脈和毛細血管的血容量(CBVv)約占CBVt的70%～80%[2]。通常認為神經元活動期間腦組織CBVa變化可忽略不計。然而，小動脈具有自主調節的特性，對腦部的代謝紊亂最為敏感，局部腦組織灌注主要受到直徑高達100～150微米的軟腦膜動脈和小動脈的調節，而非直徑較大的動脈[1]。在功能或生理刺激過程中CBVa(可高達80%)的相對變化通常比CBVv(4%)大得多[3,4]。

正常生理狀態下大腦通過自主調節機制來管理動脈和小動脈的管徑以維持腦血流量(cerebral blood flow,CBF)的穩定。CBF和CBV之間的耦合關系是生理學中的一個核心問題，也是腦功能研究的主題之一。1974年，Grubb等在不同動脈CO2分壓的麻醉恒河猴的研究中首次發現二者存在冪律關系：CBV=0.80×CBF0.38[5]。然而，許多因素可影響這個關系如物種、腦區、刺激的類型、強度和持續時間等。而且，CBF-CBV耦合關系因血管的屬性而顯著不同[6,7]。因此，與通過冪律關系由CBF來估算CBV的方法相比，獨立測量CBVa和CBVv能提供更加準確的結果。

測量腦小動脈血容量(CBVa)的灌注技術

由于使用不同特性的脈沖，一些方法主要對軟腦動脈和小動脈敏感，而另一些則包含相當多的大動脈的成分。

1.基于血流速度的方法

MRI可應用梯度磁場使快速流動血液中水分子的自旋相位發生偏移(即失相位)，通過計算施加梯度磁場前后的信號差異來估算CBVa[8]。但是，由于這種方法只能使超過一定速度閾值的血液自旋發生失相位，其測得的CBVa值有相當多的大動脈成分。在對照相(無相位偏移)掃描時添加毀損梯度是一種解決方案。此外，由于較大的小靜脈的血流速度可能接近微動脈和小動脈血流速度，導致所測得的CBVa值也可能含有靜脈血成分。Liu等[9]研究發現應用MRI脈沖預飽和靜態組織信號以測得CBVa或利用速度選擇性脈沖序列來測量特定區段的CBVa，也是一種可行的解決方案。

2.基于動脈自旋標記的方法

通常情況水分子和許多外源性對比劑不能透過動脈管壁。因此，可通過測量動脈內示蹤劑的信號來估算CBVa。動脈自旋標記(arterial spin labeling,ASL)把磁性標記的血液自旋用作內源性示蹤劑，當標記后延擱(post-labeling delay,PLD)較短時可據標記相和對照相之間的信號差異來估算CBVa[10]。在基于流入的血管空間(inflow-based vascular-space occupancy,iVASO)方法中[11]流入成像層面的血液自旋被空間選擇性脈沖反轉，并在反轉的血液的縱向磁矩為零時進行圖像采集，從而清零動脈血的信號，獲得只包含靜態組織、毛細血管血與靜脈血的標記相信號，與未標記的控制相信號相減即可獲得CBVa絕對值[12]。iVASO可引入對流動敏感的毀損梯度以消除大動脈中的快速流動血液信號，因而可測得主要反映軟腦膜動脈和小動脈的血容量。需要指出的是由于動脈流速在不同區域、不同個體之間及不同狀態下均存在差異，如何提高其可重復性是一個非常重要的問題。基此Hua等[13]在設計序列時使用一系列重復時間(time of repetition,TR)/翻轉時間(time of inversion,TI)，從而顯著減少血流速度波動、不同部位或個體間的差異對所測得CBVa精確度的不利影響。研究表明無論是測量大腦還是外周器官的CBVa，iVASO都具有良好的可重復性[14,15]。

圖1 男，50歲，星形細胞瘤，Ⅱ級。a) 左側額葉占位，FLAIR呈高信號; b) 增強掃描輕度強化; c) 病灶區域呈低灌注，CBVa=0.69ml/100ml。 圖2 男，42歲，間變型細胞瘤，Ⅲ級。a) 右側顳葉深部占位，FLAIR呈高信號; b) 增強掃描輕度強化; c) 病灶區域呈較高灌注，CBVa=0.95ml/100ml。 圖3 男，54歲，膠質母細胞瘤。a) 右側顳葉深部占位，FLAIR呈高信號; b) 增強掃描明顯環形強化; c) 病灶區域明顯高灌注，CBVa=3.17ml/100ml。

圖4 男，54歲，膠質母細胞瘤伴IDH突變。a) 左側額葉占位，增強掃描環形強化; b) 病灶區域rCBV值是7.10(ml/100ml); c) 病灶區域CBVa值是4.69(ml/100ml)。 圖5 女，72歲，膠質母細胞瘤不伴IDH突變。a) 右側額葉占位，增強掃描明顯環形強化; b) 病灶區域rCBV值是9.62(ml/100ml); c) 病灶區域CBVa值是6.53(ml/100ml)。

圖6 CBVa相對改變定義為 [100×(精神分裂-對照組)/對照組] %。高亮區域表示精神分裂患者在該區域的灰質CBVa增加(橙色)或減少(藍色)。 圖7 CBVa相對改變定義為 [100×(輕度認知障礙-對照組)/對照組] %。高亮區域表示輕度認知障礙患者在該區域的灰質CBVa增加(橙色)或減少(藍色)。

臨床應用

1.腦腫瘤

血管新生是腫瘤生長的關鍵步驟，可導致血管數量和血容量的異常。惡性腫瘤在快速生長、增殖過程中，由于血供不滿足細胞增殖的速度造成缺氧，缺氧誘導產生大量的血管生成因子進而誘導血管生成，為腫瘤細胞提供足夠的氧氣和營養物質。因此腫瘤惡性程度越高、腫瘤細胞增殖速度越快，其誘導產生的血管就越多，腫瘤部位及周圍組織產生的血流動力學變化越明顯，灌注值相應增高。目前，DSC-MRI是臨床上最常用的測量腦腫瘤灌注的方法，可測得CBVt等參數[16,17]。研究表明在血管新生中小動脈生成早于毛細血管和靜脈血管[18]。微循環中毛細血管前小動脈具有平滑肌結構，其受到血液中CO2含量的影響而收縮或舒張，從而控制著微循環的血流量。因此小動脈內的血流量可能是微循環內最敏感、最具有代表性的灌注成分。目前，iVASO在腫瘤的診斷價值尚處于探索階段，研究表明CBVa與膠質瘤的WHO級別的相關性優于DSC-CBVt,可準確預測膠質瘤的級別[19,20](圖1～3)，CBVa聯合ADC可以提高預測精度[21]；CBVa聯合CBVt可比單獨使用其中一個指標更準確預測膠質瘤的IDH突變狀態[22](圖4、5)；CBVa一階直方圖特征聯合常規MRI特征可以準確預測MGMT啟動子甲基化[23]。這些研究表明CBVa在預測膠質瘤的病理分級和分子亞型方面具有重要價值。但目前尚未見iVASO在預后及鑒別復發和與假性進展方面的研究報道。

2.非腫瘤性疾病

動脈狹窄-閉塞性疾病：對于頸動脈狹窄和顱內動脈狹窄患者(卒中的主要危險因素)，疾病早期腦灌注壓降低引起的自主調節反應，引起微動脈擴張以保持足夠的腦血流量(CBF)，此類患者中CBVa的改變可能要先于CBF或攝氧分數的改變[24]。因此，CBVa在監測腦動脈狹窄-閉塞性疾病可能具有重要價值。Donahue等[12]應用iVASO MRI對7例輕度和10例重度頸內動脈(ICA)顱外段狹窄患者進行研究，發現患側皮層的CBVa較健康對照組顯著增加。

精神分裂癥：是一組病因未明的慢性疾病，多起病15～25歲的青年人。腦血流動力學異常可能與其結構和功能異常存在密切的關系[25]。2011年，Bellani等[26]應用DSC-MRI對精神分裂癥患者進行研究腦灌注研究，結果發現精神分裂癥患者的額葉皮層和海馬等腦區的CBVt均出現異常。然而，相關的尸檢研究卻未發現精神分裂癥患者的腦組織毛細血管存在顯著的形態學異常[27]。因此，這種變化可能起源于微循環系統中的動脈成分。Hua等[28]研究證實這一猜想，并且發現CBVa值與病程顯著負相關(圖6)。鑒于微動脈負責給腦組織提供局部代謝所需要的氧氣和能量底物和在精神分裂癥的早期腦組織存在代謝異常，該研究提示微動脈異常可能是發生在疾病早期一個重要病理生理改變。

亨廷頓病( Huntington's disease,HD)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病。患者一般在中年發病,出現運動、認知和精神方面的癥狀。亨廷頓舞蹈癥臨床癥狀復雜多變,患者病情呈進行性惡化。紋狀體萎縮是目前評估HD最常用的生物標志物。然而，Tang等[29]研究發現在紋狀體發生萎縮之前，腦微血管和代謝即已發生改變，而且其進展更快。研究表明HD前驅期的CBVa顯著增加，基于額葉皮層CBVa的變化可以準確預測運動癥狀發作時間[30]。

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征。研究表明AD早期存在微血管功能障礙，CBF和CBVt出現異常。一項衰老大鼠的研究表明軟腦膜動脈和小動脈異常比毛細血管和小靜脈要早幾個月[31]。Hua等[32]在7T MR設備對18名具有輕度認知障礙的AD癡呆前期患者進行iVASO MRI研究中發現與正常對照組相比，患者在所謂的“AD中神經退行性腦改變的標志區域”可見CBVa顯著升高(圖7)，且這些區域對應淀粉樣β蛋白(Aβ)異常沉積區域。而且，聯合基線CBVa和Aβ負荷可預測受試者在兩年內發生認知能力衰退。此外，眶、額回皮層CBVa值與AD的主要遺傳危險因素APOE4攜帶者狀態顯著相關。

小結與展望

現代MRI技術發展的一個要義是持續改善MRI指標的生物學和生理學特異性。本文介紹的量化腦小動脈血容量CBV的iVASO-MRI技術是從相對成熟的測定總血容量的MRI方法向前邁出的堅實一步。考慮到iVASO的完全無創、不依賴外源性對比劑且CBVa的敏感性高，其潛在的臨床應用價值亟待進一步探索。