右美托咪定對扁桃體腺樣體切除術后兒童全麻蘇醒期躁動和譫妄的影響

姚漢青 劉林 錢興華 胡惠靜 夏豐

近年來，由于等離子汽化電切技術和麻醉技術的發展，接受全麻下扁桃體腺樣體等離子汽化電切術的學齡兒童越來越多。然而，蘇醒期躁動（emergence agitation,EA）和蘇醒期譫妄（emergence delirium,ED）對麻醉醫師仍然具有挑戰性。EA是一種精神狀態，在這種狀態下，患者的意識和行為之間缺乏聯系，其特征是興奮、易怒、定向障礙和不當行為。相反，ED是一種短暫的意識障礙，其特征包括患者對周圍環境的注意力改變，對刺激的敏感性增高等一系列行為，可能會因躁動、幻覺和思緒不連貫而復雜化[1]。EA和ED通常是短暫的，但對家長和醫護人員來說都很痛苦。在某些情況下，患兒可能因自殘而需要約束[1]。EA和ED的發生率取決于所使用的麻醉藥類型[2]。右美托咪定是一種新型、高選擇性α2-腎上腺素能受體（α2-AR）激動劑，是廣泛用于成人麻醉和ICU的鎮靜劑。有研究表明，右美托咪定對兒童是安全的[3-5]，它具有催眠、鎮痛、鎮靜和抗焦慮的作用[6]，已被證明可以維持患者術中血流動力學指標的穩定，減輕其對刺激的反應，并減少其他麻醉藥的消耗量[7]。本研究將右美托咪定用于全麻下行扁桃體腺樣體等離子汽化電切術的兒童，探討其在預防術后發生EA和ED的安全性和有效性，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2020年7月至2021年8月嘉興市婦幼保健院全麻下行扁桃體腺樣體等離子汽化電切術的患兒100例，其中男71例，女29例。納入標準：（1）美國麻醉醫師學會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級；（2）術前診斷為睡眠呼吸暫停綜合征；（3）年齡3～8歲；（4）體重13～30 kg；（5）由同一位醫師進行手術。排除標準：（1）術前1周有呼吸道感染史；（2）術前肝腎功能障礙；（3）任何可能增加麻醉風險和麻醉藥劑量的先天性畸形或獲得性疾病（但不限于先天性心臟病、腎盂積水、營養不良等）；（4）精神異常；（5）長期使用鎮靜或鎮痛藥物。按隨機數字表法分為4組，即靜脈注射右美托咪定 0.25 μg/kg的 D1 組、0.5 μg/kg的 D2 組、1.0 μg/kg的D3組和0.9%氯化鈉注射液的對照組，每組25例；其中對照組1例、D1組2例因為數據丟失原因排除。4組患兒性別、年齡、體重和手術時間的比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經本院醫學倫理委員會批準，所有患兒家長均簽署知情同意書。

表1 4組患兒基本特征的比較

1.2 方法 患兒在家長的陪同下，于手術前1天下午入住病房。術前禁食6 h，禁飲2 h，并開放靜脈通道，以降低全麻時出現反流和誤吸的風險。

所有麻醉均由同一位主治麻醉醫師操作，使用咪達唑侖 0.1 mg/kg、舒芬太尼 0.25 μg/kg、異泊酚3 mg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg進行麻醉誘導。麻醉醫師根據麻醉深度和Ramsay鎮靜評分（Ⅰ級：不安靜、煩躁；Ⅱ級：安靜、合作；Ⅲ級：嗜睡，能聽從指令；Ⅳ級：睡眠狀態，但可喚醒，Ⅴ級：睡眠狀態，對較強刺激才有反應，反應遲鈍；Ⅵ級：深睡狀態，呼喚不醒）達到Ⅵ級后立刻在可視喉鏡下進行氣管插管，接麻醉機進行機械通氣[德爾格醫療設備（上海）有限公司，型號：Perseus A500]，氣道壓力設置:壓力 9～18 cmH2O，呼吸頻率18～25次/min，呼吸比1.0∶1.5～2.0，呼氣末二氧化碳分壓（end-tidal carbon dioxide partial pressure,PETCO2）為35～40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

術中吸入3%七氟烷維持麻醉。使用對乙酰氨基酚栓7 mg/kg塞肛進行術后鎮痛。治療用的右美托咪定（江蘇揚子江醫藥公司，規格：200 μg/2 ml，批號：20061531）或0.9%氯化鈉注射液均由主治麻醉醫師按公斤體重使用0.9%氯化鈉注射液進行同等體積稀釋至20 ml，于麻醉誘導氣管插管后、手術開始前10 min內微泵給藥。

常規監測患兒心電圖、外周血氧飽和度（peripheral oxyhemoglobin saturation,SpO2）、平均動脈壓（mean arterial pressures,MAP）、PETCO2。術中給予乳酸鈉林格溶液10 ml/（kg·h）維持液體。以麻醉誘導前后和氣管插管前的心率（heart rate,HR）和MAP作為基線值，并控制在30%的變化范圍內。通過調節七氟烷濃度，使七氟烷濃度/最小肺泡濃度維持在0.6～1.5。

手術結束后3～5 min停藥，當患兒恢復自主呼吸和PETCO2≤45 mmHg時，在手術室拔除氣管導管，并將患兒轉移至麻醉后監護病房（postanesthesia care unit,PACU）。所有患兒轉移至PACU的時間均＜1 min。

1.3 觀察指標 主要觀察指標：術后2 h EA和ED的發生率。由同一位對分組不知情的PACU醫師使用五分量表對EA和ED進行評估，具體評分標準見表2[8-9]。每5 min評估1次EA和ED的發生情況，5 min后如果分值≥3分，說明患兒出現了EA，如果分值≥4分，說明患兒出現了ED[10]。次要觀察指標：由同一位對分組不知情的PACU醫師依據兒童和嬰兒術后疼痛量表（children's and infants'postoperative pain scale,CHIPPS）評估患兒術后2 h鎮痛效果，具體評分標準見表3[11]。術后總評分0～3分，表示無痛狀態，評分≥4分表明需要使用鎮痛藥物。記錄靜脈注射右美托咪定或0.9%氯化鈉注射液之前（T1）、手術開始（T2）、充分吸氧（T3）、手術結束（T4）、摘除氣管導管后（T5）、轉移到PACU 后（T6）、從 PACU 轉出（T7）等時點的 HR、MAP，以及術中七氟烷消耗量、手術時間、麻醉結束到氣管導管移除之間的時間（TE）、主動睜眼時間（TA）、PACU停留時間（TP）。記錄有無麻醉不良反應，如喉痙攣、呼吸抑制、心律失常和嘔吐等。如果發生EA時靜脈注射咪達唑侖0.05～0.1 mg/kg，若癥狀未緩解，給予舒芬太尼0.1 μg/kg靜脈注射。當蘇醒評分≥4分[12]（或者改良Aldrete評分≥9分[13]）患兒將從PACU轉送至普通病房。

表2 五分量表

表3 兒童和嬰兒術后疼痛量表

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0統計軟件。正態分布的計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Bonferroni檢驗；不同時點的比較采用重復測量方差分析。非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用 Kruskal-Wallis H檢驗和Mann-Whitney U檢驗。計數資料以頻率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組 患兒TE、TA、TP的比較 與對照組比較，D2組、D3組TE、TA、TP均明顯延長，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。D1組與對照組比較差異均無統計學意義（均 P＞0.05），見表4。

表4 4組患兒TE、TA、TP的比較（min）

2.2 4組患兒術后CHIPPS量表評分及EA、ED發生率的比較 D2組和D3組患兒術后CHIPPS量表評分明顯低于D1組和對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），而D2組與D3組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。D2組和D3組患兒EA、ED發生率明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。D1組與對照組、D2組與D3組患兒EA、ED發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表5。

表5 4組患兒術后CHIPPS量表評分及EA、ED發生率的比較

2.3 4組 患兒七氟烷消耗量及不良反應發生情況的比較 D2組和D3組術中七氟烷消耗量明顯低于對照組和D1組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；D1組與對照組、D2組與D3組比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。D1組1例患兒因過早停藥引起嚴重喉痙攣，靜脈注射異丙酚在深麻醉狀態下應用面罩加壓給氧后癥狀得到緩解，其余各組患兒均未觀察到并發癥發生，術后24 h隨訪未見異常，見表6。

表6 4組患兒七氟烷消耗量和不良反應發生情況的比較[例（%）]

2.4 4組 患兒不同時點間血流動力學指標的比較與T1時點比較，D3組MAP在T2時升高，在T3時下降，而D3組HR在T2～T7時點均明顯下降，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。停止右美托咪定輸注后，MAP和HR逐漸恢復。D1組、D2組和對照組MAP或HR在T2～T7時點與T1時點的比較差異均無統計學意義（均 P＞0.05），見表7。

表7 4組患兒不同時點間血流動力學指標的比較

3 討論

本研究結果發現，右美托咪定能降低扁桃體腺樣體切除術兒童全麻后EA和ED的發生率。降低術后疼痛，減少全麻七氟烷的消耗量。

EA和ED是一種游離的意識狀態，表現為患兒無法安慰、易怒、不妥協或不合作，典型表現為抽搐、哭泣、呻吟或語無倫次[1]。雖然EA和ED是全身麻醉的后遺癥，但其發病機制尚不清楚。有研究表明，這些是多種因素協同作用的結果，比如手術類型、麻醉藥物的選擇、疼痛、兒童的年齡和個性、麻醉持續時間、環境和補救藥物[14]。Voepel-Lewis等[15]研究表明，大多數患兒EA發生在拔管后3～45 min。由于本研究的目的并不是研究EA和ED的病因，因此需要更多的研究來確定導致EA和ED的確切發病機制。

已有研究表明，右美托咪定對兒童是安全的[3-5，8，16-19]。有研究顯示，雖然扁桃體切除后5 min單次劑量給予右美托咪定0.5 μg/kg[20]或麻醉誘導后靜脈注射右美托咪定0.5 μg/（kg·h）的患兒蘇醒和拔管時間明顯延長，但右美托咪定能顯著降低患兒的激動和疼痛評分[21]。另一項研究表明，右美托咪定能減輕蘇醒后的EA癥狀，這一發現值得進一步研究[10]。有薈萃分析顯示，右美托咪定可將 EA 風險降低至 0.22（95%CI：0.14～0.33）[1]。雖然有許多研究兒童在手術過程中使用右美托咪定[3-4]，但也有研究也報道了右美托咪定對電刺激和ED的影響[22-23]，結果是相互矛盾。本研究結果發現，在麻醉誘導后10 min內，手術開始前輸注右美托咪定0.5 μg/kg和 1.0 μg/kg，可顯著降低術后 2 h EA 和ED的發生率。

右美托咪定對EA和ED發生的影響可能是由于右美托咪定在腦干藍斑的α2AR激動劑作用，通過增強抑制神經元的激活產生鎮靜、催眠和抗焦慮作用。右美托咪定也能激活脊髓背角的α2AR，減少肽類神經遞質（P物質）的釋放，產生鎮痛作用[24]。右美托咪定是一種中等劑量的鎮痛藥物[24]，其作用在0.5 μg/kg左右達到平臺期，這可能解釋了為什么在本研究中D2組和D3組之間ED的發生率和CHIPPS量表評分差異無統計學意義。右美托咪定的內在抗交感神經和鎮痛作用可顯著抑制手術誘導的應激反應[24]，從而減少七氟烷的術中消耗量，也是減少術后EA發生率的重要因素之一。血流動力學方面，D3組MAP的瞬時升高可能是由于快速輸注大劑量右美托咪定誘導外周血管α受體（α1和α2β）刺激引起血管平滑肌收縮所致[25]。然而，關于右美托咪定是否影響清醒時間的研究尚有爭議[26-27]，這可能與這些研究中不同的給藥途徑、劑量和停藥時間有關。本研究中，輸注≥0.5 μg/kg劑量的右美托咪定可顯著增加TE和TA，輸注1 μg/kg劑量的右美托咪定可顯著增加TP。因此，仍需要進一步隨機對照研究來確定右美托咪定的劑量、給藥途徑和停藥時間之間的最佳平衡。

與右美托咪定聯合使用的藥物也可能影響觀察到的效果。事實上，一項薈萃分析顯示，在兒童七氟烷或地氟烷麻醉后，異丙酚、氯胺酮、芬太尼和術前鎮痛對EA有預防作用[2]。本研究中異丙酚、舒芬太尼、對乙酰氨基酚與右美托咪定聯合使用，不能完全排除這些藥物影響EA和ED發生的可能性。

本研究仍有一些局限性。第一，樣本量相對較小，需要對患兒進行多中心研究。第二，各組間輸注右美托咪定的濃度不同，因為需要同等體積的藥物稀釋使觀察者不知情。第三，沒有使用任何客觀指標來監測麻醉深度。雖然右美托咪定會影響血流動力學指標，但本研究仍然根據血流動力學指標的變化來調整七氟烷濃度維持麻醉深度。最后，ED的評價標準單一、主觀，容易產生誤差，需要改進。

綜上所述，術前應用右美托咪定可顯著降低扁桃體腺樣體切除術后兒童全麻蘇醒期EA、ED的發生率，改善術后疼痛評分，減少全麻七氟烷的消耗量。隨著右美托咪定劑量的增加，EA和ED的發生率呈下降趨勢，且右美托咪定0.5和1.0 μg/kg的療效優于 0.25 μg/kg。但是，1.0 μg/kg 劑量治療時出現了短暫的MAP升高和HR下降，因此臨床更傾向于推薦0.5 μg/kg劑量，對血流動力學的影響更小。