MOGAD合并抗NMDAR腦炎1例及文獻復習

應勤來，沈敏慧，朱雯，余煒杰，戴玲玲，陳俊國

嘉興市第二醫院嘉興市兒童醫學中心新生兒科，浙江嘉興314000

自身免疫性腦炎合并神經系統脫髓鞘疾病較少見，可以通過腦脊液和血清相關抗體檢測協助診斷，但臨床癥狀多樣，缺乏特征性，易出現誤診漏診而影響預后。本文報道1例抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關疾病（anti-myelinoligodendrocyteglycoprotein-IgGassociateddisorders, MOGAD）合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NmethylDaspartatereceptor, NMDAR）腦炎11歲學齡期女性患兒的臨床表現、診治過程，為該疾病的臨床診治提供借鑒。

1 病例資料

患兒，女，11 歲，因“發熱抽搐10h”入院。10h前患兒突然出現抽搐，表現為意識喪失，雙眼閉目，牙關緊閉，口唇面色發紺，四肢強直抖動，小便失禁，伴有發熱，最高體溫39.6℃，無皮疹，無咳嗽、喘息，急送當地醫院治療。予“地西泮針”靜脈推注鎮靜處理后全身抽搐緩解（發作約30min），仍有自發性肢體抽動，轉嘉興市第二醫院治療。患兒足月剖宮產出生，既往無特殊病史，無類似家族史。

入院后查體：體溫38.4℃，呼吸24次/min，脈搏121次/min，血糖6.1mmol/L，血壓111/77mmHg（1mmHg=0.133kPa），體質量51kg。藥物睡眠狀態，精神軟，雙側瞳孔等大等圓，對光反應靈敏，氣平，頸軟，雙肺呼吸音清，未及啰音，心率121次/min，律齊，未聞及雜音，四肢肌張力正常，雙側巴氏征陰性，克氏征陰性，毛細血管再充盈時間2s。輔助檢查：白細胞計數15.90×109/L，中性粒細胞百分數67.20%，超敏C反應蛋白33.23mg/L。腦脊液檢查：白細胞計數78×106/L，葡萄糖3.7mmol/L，蛋白定量4.5g/L，見表1。頭顱核磁共振成像（magneticresonanceimaging, MRI）提示：右側背側丘腦異常信號改變，見圖1A。

入院后結合病史及腦脊液檢查初步診斷為顱內感染，予頭孢曲松及阿昔洛韋針抗感染治療，輸液抗感染治療后體溫正常，無抽搐再發。入院4d后復查腦脊液未見好轉，見表1。入院第8天出現頭痛及眼眶疼痛，伴有惡心嘔吐，無抽搐，無發熱。眼科檢查：視力右5.0/左5.0（戴眼鏡下）；眼底檢查示視乳頭腫脹，邊界模糊，血管行跡清晰，未見出血，黃斑中心未見異常，視神經光學相干斷層掃描（opticalcoherencetomography, OCT）提示雙眼視網膜神經纖維層厚度稍偏高。復查腦脊液提示白細胞計數升高，見表1。送檢腦脊液及血清相關抗體檢測：腦脊液抗NMDAR抗體：++（1:10）；血清抗MOG抗體：+（1:10）；腦脊液寡克隆區帶（oligoclonalbands, OB）：陽性，見圖2。診斷：MOGAD伴抗NMDAR腦炎。調整治療方案：靜滴甲潑尼龍針1g/d，共3d；后減量至250mg/d，共4d；之后口服潑尼松片60mg/d，并逐漸·減量。治療后患兒頭痛及眼眶疼痛緩解，并復查腦脊液恢復至正常范圍（見表1），予出院。

出院后患兒小劑量激素口服維持治療，疾病未復發；精神行為、認知等未見異常。1個月后眼科復查視力正常；眼底檢查示視乳頭未見腫脹；OCT提示雙眼視網膜神經纖維層厚度較前下降。2個月后復查頭顱MRI提示右側背側丘腦異常信號影較前吸收，見圖1B。

表1 患兒不同時期腦脊液檢查結果

圖1 患兒不同時期頭顱MRI影像學表現

2 討論

髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）在中樞神經系統的少突膠質細胞和髓鞘的表面表達。1999年REINDL等[1]在復發的多發性硬化患者腦脊液和血清中發現了MOG抗體，MOG是免疫球蛋白G抗體（MOG-IgG）的靶標，目前已確定與免疫介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病相關[2-4]。臨床上由MOG-IgG介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，被稱為MOGAD。MOGAD的確切發病機制不明，臨床癥狀多樣。MOGAD的臨床表型隨年齡的變化而變化，有研究[5]發現，MOG-IgG陽性兒童中約50%的病例表現為急性播散性腦脊髓炎，而在MOG-IgG陽性的成年人中有約80%表現為視神經炎或脊髓炎。

抗NMDAR腦炎是一種嚴重的自身免疫性疾病，是由DALMAU等[6]在伴有良性畸胎瘤的女性腦炎患者體內發現，而首次命名為抗NMDAR腦炎。其發病機制與NMDAR抗體與存在針對異源NR1-NR2亞單位受體的結合，使內在化和細胞表面的NMDAR顯著減少而致病。同時也與病毒感染（單純皰疹病毒等）后引起自身免疫反應發病有關[7]。臨床癥狀可以出現頭痛、行為性格改變、精神障礙、記憶力減退、癲癇發作、語言障礙、自主神經功能疾病等。

近年來發現一些MOGAD患兒，同時合并抗NMDAR腦炎，將這一類疾病稱為MOGAD及抗NMDAR腦炎重疊綜合征（MNOS）。中樞神經系統重疊的自身免疫綜合征很少見。抗MOG抗體和抗NMDAR抗體同時存在，可能是由于都靶向于少突膠質細胞。MOG是一種在中樞神經系統的少突膠質細胞和髓鞘表面表達的蛋白質，研究[8-9]顯示少突膠質細胞上存在功能性NMDAR。因此，這兩種類型的自身抗原可能同時存在于少突膠質細胞的表面。在自身免疫的病理過程中，免疫細胞可能錯誤地攻擊位于同一位置的MOG和NMDAR自身抗原，并在腦脊液和血清中產生抗NMDAR和抗MOG抗體，這些自身免疫抗體最終導致疾病的發生。

圖2 患兒腦脊液和血清相關抗體、OB檢查

目前MNOS國內外報道數據少，自身免疫性腦炎合并脫髓鞘疾病的具體發病率不詳。對于兒童MNOS，根據國內外學者報道的數據，發病年齡以學齡期及青春期兒童為主，女孩發病率大于男孩[10-12]。本研究報道的MNOS患兒正是11周歲學齡期女性。

與單純MOGAD表現不同，MNOS患兒的臨床癥狀，除了MOGAD的表現外，有些患兒同時還會出現頭痛、精神行為異常、認知功能障礙、記憶力減退，癲癇發作等抗NMDAR腦炎癥狀，但比單純NMDAR腦炎的癥狀輕。所以MNOS的臨床表現可以為抗NMDAR腦炎和MOGAD的癥狀獨立或同時重疊發生。雖然MNOS臨床癥狀多樣性，但常以抽搐、精神行為異常、睡眠及記憶障礙等為首發癥狀[12]。HOU等[11]報道的7例MOGAD患兒，首發臨床癥狀均出現精神異常，6例患兒伴睡眠障礙。對于兒童出現精神異常和睡眠障礙時，需警惕自身免疫性腦炎和脫髓鞘疾病可能。

抗MOG抗體在外周血產生，與腦脊液相比，抗MOG抗體在血中的陽性率和滴度值高，故血清是首選檢測樣本。抗NMDAR抗體的合成在蛛網膜下腔，國外的大樣本研究[13-14]顯示，確診抗NMDAR腦炎患兒的腦脊液中抗NMDAR抗體的陽性率高于血清，建議對于抗NMDAR抗體，優先選擇腦脊液樣本。MNOS的腦脊液檢查可能為正常，部分患兒也可出現異常，表現為腦脊液中白細胞計數大于5×106/L，以淋巴細胞增多為主；葡萄糖正常；蛋白質正常或輕度偏高。對于MNOS的頭顱影像學特征，WEGENERPANZER等[15]對10例MNOS的影像學特點研究發現，10例均出現皮層受累，白質區域除了視神經外，疾病早期不易受累。鞏帥等[10]的研究數據也提示皮層最易受累，其次為白質和丘腦。本例患兒入院時頭顱MRI提示右側背側丘腦受累，與國內外文獻報道的常見受累區域有差異，是否與MNOS的起病表型相關，待進一步研究。

本例患兒臨床表現不典型，首發癥狀為發熱抽搐表現，并沒有出現精神行為異常，通過腦脊液相關檢查，誤診為顱內感染。通過抗感染治療后雖無抽搐再發，但腦脊液結果未見好轉，同時出現視神經炎的癥狀：頭痛及眼眶疼痛，眼底檢查及OCT提示存在視乳頭腫脹。臨床上不能用單純顱內感染解釋，完善了相關抗體的檢測才確診。

目前對于MNOS尚沒有統一的治療方案。無論抗NMDAR腦炎還是MOGAD，大多數情況下，使用大劑量靜脈注射甲潑尼龍沖擊治療可作為急性期發作的一線治療手段，兒童選擇的劑量可以為20～30mg/（kg·d）（最大1g），連續3～5d[11]。對于大劑量激素沖擊療效差的患兒可以選擇靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）或血漿置換治療為急性期二線治療方案[16]。目前國內外尚沒有急性期IVIG和血漿置換的治療反應的比較。COBO-CALVO等[17]對MOGAD的治療研究資料顯示，使用大劑量激素沖擊，治療有效率達50%，如果激素治療失敗，再采用血漿置換作為二線治療，可以將總體有效率提高至90%。

MNOS的預后與抗體的滴度相關[9，13]。較高的持久抗MOG抗體滴度可能表明復發，血清抗MOG-IgG滴度水平變化與臨床病程長短密切相關，建議起病后6個月需復查血清抗MOG-IgG滴度以指導維持治療的療程[18]。而高抗NMDAR抗體滴度水平與引起神經系統后遺癥相關，在抗NMDAR腦炎的研究中發現抗體滴度的高低與疾病嚴重程度成正相關[19]。所以在急性期治療后仍需小劑量激素口服維持治療，并定期檢測腦脊液和血清中抗NMDAR抗體、抗MOG抗體滴度水平。期間出現復發現象，需考慮聯合使用二線的免疫治療藥物如：環磷酰胺、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗、硫唑嘌呤等[16]。本例患兒明確診斷后，采用了大劑量甲潑尼龍沖擊治療3d后癥狀緩解，治療有效后小劑量潑尼松片維持治療。隨訪2個月內頭顱MRI丘腦受累區域較前吸收，眼科OCT也好轉。

綜上所述，對學前期或青春期兒童出現可疑顱內感染疾病，在抗感染治療效果不理想并出現其他神經系統癥狀時，需警惕自身免疫性腦炎和（或）脫髓鞘疾病可能，及時完善相關實驗室檢查，明確診斷，制定最佳的治療方案，并定期復查以減少復發，改善患兒預后。