可溶性髓樣細胞觸發受體-1 在百草枯中毒患者早期預后中的評估價值

邱云，高素敏，吳一晨

（南京醫科大學附屬淮安第一醫院 急診醫學科，江蘇 淮安 223300）

0 引言

農藥百草枯（Paraquat，PQ）的化學名是N,N'-二甲基-4,4-聯吡啶二氯化物和二硫酸甲酯，它是一種水溶性有機雜環化合物[1]。由于在噴灑后作物和土壤中不存在殘留的PQ，起初認為PQ通過這種途徑對人體無毒害，故已被廣泛用作于農業，作為農田和牧場的雜草控制劑。由于人們意外或有意攝入，PQ中毒的發病率不斷上升且PQ口服攝入時毒性很大，沒有特效的醫學治療方法，在這種情況下的死亡率極高。目前雖然很多國家包括中國，已禁止生產和使用百草枯，但仍有很大的存量，且由于其無殘留的優點，仍有廠家在生產并應用于市場，故百草枯中毒的治療仍很嚴峻。PQ如此高的發病率及病死率，但是臨床中仍缺乏有效且公認的提示預后的生物標志物及有效的治療手段。近期有研究報道，大鼠接觸PQ后可刺激TREM-1的表達，進而增加炎癥因子的生成，從而導致肺組織的損傷，而阻斷該受體后可有效減輕大鼠肺損傷[2]。TREM-1是近年來提出的一種新型反應系統炎性反應的指標被認為與膿毒癥和腫瘤等疾病預后具有明顯的相關性[3]。目前PQ中毒機制尚未完全闡明，尋找PQ中毒早期生物學指標預測患者預后對于早期評估病情，揭示病情發展，指導臨床治療具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月-2020年6月收住南京醫科大學附屬淮安第一醫院急救醫學科的急性百草枯中毒患者作為研究對象。入選標準：①年齡≥16周歲；②均有明確PQ服毒史、臨床癥狀。排除標準：①急慢性炎癥性疾病；②具有肺、腎臟及肝臟等重要臟器損傷；③合并其他藥物或農藥中毒；④自行終止治療或資料不完整者。以中毒后30d時的預后觀察結果。所有入選患者住院期間依據急性百草枯中毒診治的國內外專家共識予以標準化治療[4]。本次研究匿名回顧性分析患者的臨床資料，不涉及對患者的任何干預措施。

1.2 研究方法

收集患者完整信息，包括一般資料、服毒至首次洗胃和首次灌流時間、入院時的血氣分析、腎功能指標、初始血清sTREM-1及24小時sTREM-1的表達水平。本研究的急性肺損傷（Acute lung injury，ALI）診斷標準主要根據歐美會議組1994年提出的診斷標準：氧和指標（PaO2/FiO2<300 mmHg），X線胸片顯示雙肺均有斑片狀陰影并排除心源性疾病。急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）診斷標準主要依據2005年急性腎損傷網（AKIN）制定的AKI診斷標準[5]。ROC曲線下的面積值AUC在0.9以上時提示有較高準確性，在0.7～0.9時提示有一定準確性，越接近1提示相關性越好。

1.3 統計學分析

所有數據均采用GraPhPad Prism7軟件分析。其中計量資料以（）表示，兩組間采用t檢驗；運用敏感性、特異性和受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析法評價sTREM-1對急性百草枯中毒預后的評估。P<0.05提示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 ALI與非ALI兩組患者臨床資料比較

與非ALI組比較，基礎資料包括年齡、首次洗胃及灌流時間、氧合及腎功和入院sTREM-1表達水平差異無統計學意義，但24hALI組sTREM-1明顯升高（P<0.01）。具體比較見表1。

表1 ALI組與非ALI組間比較

2.2 血清sTREM-1對PQ中毒患者發生ALI風險的預測價值

24h血清sTREM-1與ALI發生的ROC曲線分析結果是AUC=0.9215，95% CI為 0.8395-1.003。具體比較見圖1。

圖1 急性PQ中毒患者TREM-1與ALI的ROC曲線

2.3 AKI與非AKI兩組患者臨床資料比較

與非AKI組比較，基礎資料結果差異無統計學意義，同樣24小時AKI組sTREM-1明顯升高（P<0.01）。具體比較見表2。

表2 AKI組與非AKI組比較

2.4 血清sTREM-1對PQ中毒患者發生AKI風險的預測價值

24h血清sTREM-1與AKI發生的ROC曲線分析結果是AUC=0.8888，95% CI為 0.7902-0.9873，具體比較見圖2。

圖2 急性PQ中毒患者TREM-1與AKI的ROC曲線

2.5 死亡與非死亡兩組患者臨床資料比較

與非死亡組比較，基礎資料差異無統計學意義，同樣24h死亡組sTREM-1明顯升高（P<0.01）。具體比較見表3。

表3 死亡組與非死亡組間比較

2.6 血清sTREM-1對PQ中毒患者死亡風險的預測價值

24小時血清sTREM-1與30天內死亡發生的ROC曲線分析結果是AUC=0.9625，95% CI為0.9095-1.015。具體比較見圖3。

圖3 急性PQ中毒患者TREM-1與死亡發生的ROC曲線

3 討論

百草枯是一種非選擇性除草劑，根據文獻報道[6]，攝入PQ的致死劑量為1-3克，PQ可導致多器官損傷，尤其是肺損傷，PQ可導致肺泡上皮細胞損傷甚至壞死或凋亡。隨著肺泡細胞破壞，肺毛細血管的進一步破裂導致肺泡內出血和肺部感染。最后，纖維化可能在肺泡細胞外基質中的肺細胞周圍發生而稱為“百草枯肺”[7]。盡管百草枯中毒的特征性臨床特征是急性肺損傷，但暴露于這種有毒除草劑后也經常發生急性腎損傷。眾所周知，這種化合物可在腎小管細胞內積聚，導致還原和氧化反應，產生活性氧，最終損害近端小管。由于腎臟是導致PQ排泄的主要器官，因此腎臟損傷可以減少PQ的消除并增加其在其他器官中的毒性[8]。ALI和AKI是PQ中毒臨床中經常遇到的問題，也是治療難點，更是導致百草枯死亡的主要原因。

TREM-1是一個30kD糖蛋白表面受體，屬于免疫球蛋白超家族[9]。它最初在來自成髓細胞的細胞上發現，在細胞因子和趨化因子的釋放下，它可以放大機體的炎癥反應[10]。TREM-1有兩種形式：一種是跨膜受體，另一種為可溶性或分泌型（sTREM-1）。雖然所有TREM-1的總體表達與感染的嚴重程度增加有關，但發現跨膜形式有助于炎癥過程，而可溶性形式在修復炎癥過程中起誘餌受體的作用[11]。sTREM-1已被證實與膿毒癥的發生發展及病情的嚴重程度有關[12-13]。本研究發現在基礎條件無顯著差異條件下，PQ中毒患者發生ALI或AKI時，臨床sTREM-1血清檢測多較對照組明顯升高，我們也進一步做了ROC曲線相關分析。

分析發現，急性PQ中毒24小時 血清sTREM-1升高和患者死亡率、AKI以及ALI發病率之間存在密切關系，AUC均高于0.7，特別是肺損傷和死亡率更高，均提示sTREM-1的增高與急性PQ中毒預后較差有關。因此，PQ中毒后及時檢測靜脈血早期sTREM-1對判斷預后具有重要意義，可作為參考指標用于百草枯中毒預后的判斷。