個體化優(yōu)選抗精神病藥治療方案的臨床研究

李鳳良，鄭煒

（濰坊市精神衛(wèi)生中心，山東 濰坊 261000）

0 引言

精神分裂是一種復(fù)雜和嚴(yán)重的疾病。病因包括遺傳因素和非家族遺傳因素。深入研究表明，80%的精神障礙是由十幾個基因引起的。目前，精神疾病臨床診斷相關(guān)治療的主要原因之一是治療藥物。治療方法繼續(xù)輔助治療，如人類心理咨詢、一種職業(yè)培訓(xùn)和社會咨詢。在使用典型范式抗精神分裂癥藥物和非典型抗意識形態(tài)疾病藥物治療精神疾病時，由于個體生命等基因及相關(guān)藥物相關(guān)機(jī)制的差異，會有更多的治療效果。相關(guān)研究證明，具有典型特征的抗藥物和抗藥物治療精神分裂癥的副作用要比非典型特征的抗精神病藥物嚴(yán)重[1]。非典型抗精神藥物在精神障礙的臨床診斷藥物治療中具有更大的綜合優(yōu)勢。本研究的結(jié)果運(yùn)用基因多態(tài)性分析和技術(shù)來探索最常用的藥物。抗精神分裂癥藥物利培酮和喹硫平的分子生物學(xué)特性、有效劑量和不良反應(yīng)程度，個體間存在差異，為了預(yù)測藥敏數(shù)據(jù)的有效性并造成不良影響易感家族基因的超組合對社會個體差異的反應(yīng)時間，以及建立更有效的抗精神病藥物來預(yù)測個體化的最佳藥物治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取濰坊市精神衛(wèi)生中心在2016年8月-2018年8月收治的精神分裂癥患者244例為這次研究的對象，將他們隨機(jī)的分成了利培酮、奧氮平、喹硫平以及阿立哌唑治療組這四組。每組61例患者。利培酮組男30例，女31例；奧氮平組男32例，女29例；喹硫平組男31例，女30例；阿立哌唑組男28例，女33例。

1.2 方法

精神病患者因?yàn)閱蚊ぶ委煹膶?shí)際情況接受治療。在治療方案的制定過程中，將采用基因檢測，臨床實(shí)踐評價和實(shí)驗(yàn)室檢測等方法，全面分析基因超級組合與治療效果及不良反應(yīng)之間的實(shí)際關(guān)系，并從早晚各抽取5mL患者的腹靜脈血收集用于基因檢測。家庭基因組遺傳收集和檢測試劑盒用于肝素抗凝后從動脈血中提取基因，例如基因組。通過CYP2D6，CYP1A2和drd2g-608t的PCR擴(kuò)增和遺傳多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)CYP2D6的100個等位基因是寄生和亞寄生的，還發(fā)現(xiàn)了新的亞種。在這項(xiàng)研究中，它大致分為三類和四種多態(tài)表型：超快速代謝功能，快速代謝能力，雙向代謝過程和緩慢內(nèi)部代謝。具體分類的基本標(biāo)準(zhǔn)如下：活躍的異常遺傳基因是體內(nèi)的超快代謝。活性物質(zhì)進(jìn)一步增強(qiáng)了異常基因的遺傳，等位基因家族基因異常/弱化或活躍等位基因的異常遺傳是由于新陳代謝迅速引起的，另外的特點(diǎn)是快速代謝。一種具有中等細(xì)胞活性的等位基因，一種具有較低的失活率，兩種具有較低的活性物質(zhì)，一種具有較高的酶活性，加上一種具有無失活的活性，少于三種具有正常活性的物質(zhì)且具有較低的細(xì)胞活性，一種等位基因的遺傳是中間體的類型代謝功能[2]。隊(duì)列中的等位基因都處于非活動狀態(tài)，或者具有正常活性的等位基因和具有降低的活性的等位基因的遺傳是由于新陳代謝緩慢造成的。到目前為止，該機(jī)構(gòu)將發(fā)現(xiàn)和鑒定41種CYP1A2基因型，對小環(huán)境的調(diào)節(jié)更加敏感，根據(jù)它們的活性物質(zhì)，可以大致分為四種多態(tài)表型：恢復(fù)正常、容易誘發(fā)、缺失和減弱。drd2g遺傳基因具有許多亞型和突變類型。在這項(xiàng)研究中，選擇了GT、TT和GG基因型。在傍晚服藥12h后的早晨，第二天早采集了空腹深靜脈，用5mL血液測試血液中藥物的濃度范圍，深入分析血液消耗濃度比與溶解度因子多態(tài)性之間的關(guān)系，血液濃度單位為g/mL。

1.3 觀察指標(biāo)

基因多態(tài)性：CYP2D6、CYP1A2和DRD2G-607T。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

這次研究采用到了SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理和分析，P<0.05具有了統(tǒng)計學(xué)方面的意義。

2 結(jié)果

藥物治療后，除阿立哌唑組外，三組均表現(xiàn)出不同程度的增加，一年后趨于穩(wěn)定。奧氮平組的體重增加與兩組一樣高，而兩組的體重增加較少且較輕，而阿立哌唑組的體重減輕很小，并且在服用后更穩(wěn)定。CYP2D6多態(tài)性在利培酮組中最敏感（F=6.214，P=0.023），其次是阿立哌唑組（F=4.415，P=0.042）。CYP1A2多態(tài)性僅對利培酮組的平均每月血漿濃度范圍有顯著影響（F=5.019，P=0.041）。Drd2g-607t基因多態(tài)性對所有四個組的平均血漿濃度比率都有重要影響。量表的內(nèi)部得分表明，四種藥物的總體治療效果與不良反應(yīng)程度之間無顯著差異（P>0.05）。見表1。

表1 基因多態(tài)性在各組中的敏感度（）

表1 基因多態(tài)性在各組中的敏感度（）

3 討論

精神病患者對抗精神病藥物的反應(yīng)在個體間有很大差異。越來越多的證據(jù)充分表明，這種差異是基于使用者更復(fù)雜的家族遺傳背景。CYP2D6、CYP1A2、DRD2G-607T參與口服藥物代謝、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)節(jié)。CYP2D6是一種將阿立哌唑羥基化為多種無細(xì)胞活性物質(zhì)的酶，同時也會產(chǎn)生影響奧氮平和阿立哌唑代謝的不同反應(yīng)，在抗精神病藥物的代謝和療效方面活性較弱。CYP2D6的代謝和細(xì)胞活性易被藥物誘導(dǎo)，且較穩(wěn)定[4]。CYP1A2的作用機(jī)制與CYP2D6非常相似，但其細(xì)胞活性在很大程度上不受生活環(huán)境的影響，如咖啡因和飲食。Drd2g-607t調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)D2受體的結(jié)合，其多態(tài)性在抗精神病藥物中具有廣泛而顯著的作用。血溶解度與療效及不良反應(yīng)有關(guān)[5]。對最新信息研究結(jié)果的分析表明，攜帶排隊(duì)呼叫基因的個體大大降低了D6酶細(xì)胞活性，對利培酮代謝率影響不大，而攜帶排隊(duì)叫號基因且D6酶失活大大降低的個體對利培酮代謝率的影響更為顯著。在本科研究中，準(zhǔn)確檢測了各組抗精神病藥物穩(wěn)定血瓶濃度的不同基因多態(tài)性，即半衰期后Q技能濃度比。在研究中，發(fā)現(xiàn)意外發(fā)現(xiàn)代謝能力細(xì)胞活性對利培酮基團(tuán)的藍(lán)色藥物濃度比影響最大。每個月的平均濃度范圍越低，藥物就可以有效，直接地轉(zhuǎn)化為具有酶活性的各種物質(zhì)，9-羥基利培酮；CYP2D6的代謝失活對奧氮平有影響，阿立哌唑血藥瓶濃度比的影響顯著，但低于利培酮組。喹硫平的血液消耗濃度比受到影響但均勻。CYP12A代謝失活對利培酮Q技能濃度比的影響無統(tǒng)計學(xué)意義，但影響不顯著。利培酮，喹硫平和阿立哌唑?qū)λ幬锶芙舛鹊挠绊懳茨苓_(dá)到數(shù)學(xué)統(tǒng)計值和顯著性。與野生型菌株相比，drd2g-607t突變體GT TT對四種治療藥物的濃度比的影響更大。drd2g-607t的突變類型為GT。TT患者中，相關(guān)藥物均可增加劑量，既可保證治療效果，又可減少不良反應(yīng)的程度。當(dāng)CYP2D6亞型屬于代謝功能較快的類型時，利培酮，奧氮平和阿立哌唑可以降低劑量，鹽酸賽庚啶可以進(jìn)一步降低劑量，而CYP12a亞型是一種快速代謝過程類型，碳酸鋰片可以降低劑量在小范圍內(nèi)適當(dāng)調(diào)整。增強(qiáng)治療藥物的代謝能力還可以改善藥物的功效并減少不良反應(yīng)的時間。

臨床醫(yī)生的評估結(jié)果表明，治療前各組的治療狀態(tài)無差異。由于這四種類型的藥物具有多種媒介和協(xié)同作用，因此它們對陽性結(jié)果和陰性結(jié)果的典型癥狀具有明顯的改善作用。藥物的總體功效為：TESS評分在統(tǒng)計學(xué)上沒有顯著差異，也就是說，由藥物引起的不同反應(yīng)的來源是相同的。實(shí)驗(yàn)室測試表明，藥物治療前每組患者的血液常規(guī)模式、血液生化、尿常規(guī)模式和動態(tài)心電圖數(shù)據(jù)均無統(tǒng)計學(xué)差異。尿液妊娠試驗(yàn)表明，在藥物治療期間沒有婦女懷孕。在肝功能的許多方面，抗精神病藥物均使ALT標(biāo)準(zhǔn)值顯著升高，尤其是在奧氮平治療的幾乎整個過程中，ALT的整體水平明顯高于口服藥物；需要指出的是，利培酮是七種相關(guān)藥物中最重要的肝臟危害，在血脂和減肥方面，體重和低密度脂蛋白的增減在前4周達(dá)到最大值，然后繼續(xù)減慢[6]。一年后，大多數(shù)都超過了相對穩(wěn)定的狀態(tài)，利培酮、奧氮平和喹硫平引起體重顯著增加，同時伴有低密度脂蛋白（LDL）含量和高密度脂蛋白（HDL）含量降低。奧氮平的增重和血脂最強(qiáng)。阿立哌唑能顯著降低體重，使人血中低密度脂蛋白水平增高，提示體重基數(shù)較大的患者在治療方法上應(yīng)優(yōu)先推薦使用阿立哌唑，并盡量減少使用奧氮平的發(fā)生；在空腹血糖水平上，除阿立哌唑外，其他三組血糖均顯著升高；奧氮平和喹硫平血壓的增加量顯著高于利培酮。因此，高血壓患者在使用阿立哌唑治療時應(yīng)優(yōu)先考慮。從催乳素總體水平來看，奧氮平組無顯著性差異，但阿立哌唑組顯著降低，利培酮組和喹硫平組繼續(xù)顯著升高，而利培酮組則繼續(xù)上升較快。

喹硫平治療一年后，催乳素水平恢復(fù)正常。盡管利培酮治療組的催乳素水平仍顯著增加，但顯著低于第4周時的水平。在心電圖水平上，相關(guān)藥物均引起更明顯的心臟功能障礙。除奧氮平外，利培酮對白細(xì)胞數(shù)目損害最明顯。口服藥物均導(dǎo)致白細(xì)胞總體水平顯著下降，尤其是在阿立哌唑的情況下，四種抗精神分裂癥藥物的療效和良好反應(yīng)程度無顯著差異，但不良反應(yīng)不同。不能根據(jù)患者的現(xiàn)象選擇藥物。此外，患者的家庭基因型可以幫助醫(yī)院的醫(yī)生適當(dāng)?shù)販p少相關(guān)藥物的用量。這項(xiàng)深入的研究分析了基因的超級組合，例如易感性，以預(yù)測抗精神病藥的治療效果以及社會個體差異對不同反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響的易感性，并以高預(yù)測性數(shù)據(jù)綜合構(gòu)建最佳的個性化抗精神病藥治療方法。效率高介質(zhì)溶液對指導(dǎo)臨床治療系統(tǒng)具有重要意義和價值。準(zhǔn)確檢測出的易感性遺傳組合受到所用抗精神病藥類型的限制，并且建立更完整的分析和預(yù)測軟件系統(tǒng)需要更大的研究樣本和更長的隨訪。