個體化優選抗精神病藥治療方案的臨床研究

李鳳良，鄭煒

（濰坊市精神衛生中心，山東 濰坊 261000）

0 引言

精神分裂是一種復雜和嚴重的疾病。病因包括遺傳因素和非家族遺傳因素。深入研究表明，80%的精神障礙是由十幾個基因引起的。目前，精神疾病臨床診斷相關治療的主要原因之一是治療藥物。治療方法繼續輔助治療，如人類心理咨詢、一種職業培訓和社會咨詢。在使用典型范式抗精神分裂癥藥物和非典型抗意識形態疾病藥物治療精神疾病時，由于個體生命等基因及相關藥物相關機制的差異，會有更多的治療效果。相關研究證明，具有典型特征的抗藥物和抗藥物治療精神分裂癥的副作用要比非典型特征的抗精神病藥物嚴重[1]。非典型抗精神藥物在精神障礙的臨床診斷藥物治療中具有更大的綜合優勢。本研究的結果運用基因多態性分析和技術來探索最常用的藥物。抗精神分裂癥藥物利培酮和喹硫平的分子生物學特性、有效劑量和不良反應程度，個體間存在差異，為了預測藥敏數據的有效性并造成不良影響易感家族基因的超組合對社會個體差異的反應時間，以及建立更有效的抗精神病藥物來預測個體化的最佳藥物治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取濰坊市精神衛生中心在2016年8月-2018年8月收治的精神分裂癥患者244例為這次研究的對象，將他們隨機的分成了利培酮、奧氮平、喹硫平以及阿立哌唑治療組這四組。每組61例患者。利培酮組男30例，女31例；奧氮平組男32例，女29例；喹硫平組男31例，女30例；阿立哌唑組男28例，女33例。

1.2 方法

精神病患者因為單盲治療的實際情況接受治療。在治療方案的制定過程中，將采用基因檢測，臨床實踐評價和實驗室檢測等方法，全面分析基因超級組合與治療效果及不良反應之間的實際關系，并從早晚各抽取5mL患者的腹靜脈血收集用于基因檢測。家庭基因組遺傳收集和檢測試劑盒用于肝素抗凝后從動脈血中提取基因，例如基因組。通過CYP2D6，CYP1A2和drd2g-608t的PCR擴增和遺傳多態性分析，發現CYP2D6的100個等位基因是寄生和亞寄生的，還發現了新的亞種。在這項研究中，它大致分為三類和四種多態表型：超快速代謝功能，快速代謝能力，雙向代謝過程和緩慢內部代謝。具體分類的基本標準如下：活躍的異常遺傳基因是體內的超快代謝。活性物質進一步增強了異常基因的遺傳，等位基因家族基因異常/弱化或活躍等位基因的異常遺傳是由于新陳代謝迅速引起的，另外的特點是快速代謝。一種具有中等細胞活性的等位基因，一種具有較低的失活率，兩種具有較低的活性物質，一種具有較高的酶活性，加上一種具有無失活的活性，少于三種具有正常活性的物質且具有較低的細胞活性，一種等位基因的遺傳是中間體的類型代謝功能[2]。隊列中的等位基因都處于非活動狀態，或者具有正常活性的等位基因和具有降低的活性的等位基因的遺傳是由于新陳代謝緩慢造成的。到目前為止，該機構將發現和鑒定41種CYP1A2基因型，對小環境的調節更加敏感，根據它們的活性物質，可以大致分為四種多態表型：恢復正常、容易誘發、缺失和減弱。drd2g遺傳基因具有許多亞型和突變類型。在這項研究中，選擇了GT、TT和GG基因型。在傍晚服藥12h后的早晨，第二天早采集了空腹深靜脈，用5mL血液測試血液中藥物的濃度范圍，深入分析血液消耗濃度比與溶解度因子多態性之間的關系，血液濃度單位為g/mL。

1.3 觀察指標

基因多態性：CYP2D6、CYP1A2和DRD2G-607T。

1.3 統計學分析

這次研究采用到了SPSS 20.0統計學軟件進行處理和分析，P<0.05具有了統計學方面的意義。

2 結果

藥物治療后，除阿立哌唑組外，三組均表現出不同程度的增加，一年后趨于穩定。奧氮平組的體重增加與兩組一樣高，而兩組的體重增加較少且較輕，而阿立哌唑組的體重減輕很小，并且在服用后更穩定。CYP2D6多態性在利培酮組中最敏感（F=6.214，P=0.023），其次是阿立哌唑組（F=4.415，P=0.042）。CYP1A2多態性僅對利培酮組的平均每月血漿濃度范圍有顯著影響（F=5.019，P=0.041）。Drd2g-607t基因多態性對所有四個組的平均血漿濃度比率都有重要影響。量表的內部得分表明，四種藥物的總體治療效果與不良反應程度之間無顯著差異（P>0.05）。見表1。

表1 基因多態性在各組中的敏感度（）

表1 基因多態性在各組中的敏感度（）

3 討論

精神病患者對抗精神病藥物的反應在個體間有很大差異。越來越多的證據充分表明，這種差異是基于使用者更復雜的家族遺傳背景。CYP2D6、CYP1A2、DRD2G-607T參與口服藥物代謝、神經遞質轉運和調節。CYP2D6是一種將阿立哌唑羥基化為多種無細胞活性物質的酶，同時也會產生影響奧氮平和阿立哌唑代謝的不同反應，在抗精神病藥物的代謝和療效方面活性較弱。CYP2D6的代謝和細胞活性易被藥物誘導，且較穩定[4]。CYP1A2的作用機制與CYP2D6非常相似，但其細胞活性在很大程度上不受生活環境的影響，如咖啡因和飲食。Drd2g-607t調節神經遞質D2受體的結合，其多態性在抗精神病藥物中具有廣泛而顯著的作用。血溶解度與療效及不良反應有關[5]。對最新信息研究結果的分析表明，攜帶排隊呼叫基因的個體大大降低了D6酶細胞活性，對利培酮代謝率影響不大，而攜帶排隊叫號基因且D6酶失活大大降低的個體對利培酮代謝率的影響更為顯著。在本科研究中，準確檢測了各組抗精神病藥物穩定血瓶濃度的不同基因多態性，即半衰期后Q技能濃度比。在研究中，發現意外發現代謝能力細胞活性對利培酮基團的藍色藥物濃度比影響最大。每個月的平均濃度范圍越低，藥物就可以有效，直接地轉化為具有酶活性的各種物質，9-羥基利培酮；CYP2D6的代謝失活對奧氮平有影響，阿立哌唑血藥瓶濃度比的影響顯著，但低于利培酮組。喹硫平的血液消耗濃度比受到影響但均勻。CYP12A代謝失活對利培酮Q技能濃度比的影響無統計學意義，但影響不顯著。利培酮，喹硫平和阿立哌唑對藥物溶解度的影響未能達到數學統計值和顯著性。與野生型菌株相比，drd2g-607t突變體GT TT對四種治療藥物的濃度比的影響更大。drd2g-607t的突變類型為GT。TT患者中，相關藥物均可增加劑量，既可保證治療效果，又可減少不良反應的程度。當CYP2D6亞型屬于代謝功能較快的類型時，利培酮，奧氮平和阿立哌唑可以降低劑量，鹽酸賽庚啶可以進一步降低劑量，而CYP12a亞型是一種快速代謝過程類型，碳酸鋰片可以降低劑量在小范圍內適當調整。增強治療藥物的代謝能力還可以改善藥物的功效并減少不良反應的時間。

臨床醫生的評估結果表明，治療前各組的治療狀態無差異。由于這四種類型的藥物具有多種媒介和協同作用，因此它們對陽性結果和陰性結果的典型癥狀具有明顯的改善作用。藥物的總體功效為：TESS評分在統計學上沒有顯著差異，也就是說，由藥物引起的不同反應的來源是相同的。實驗室測試表明，藥物治療前每組患者的血液常規模式、血液生化、尿常規模式和動態心電圖數據均無統計學差異。尿液妊娠試驗表明，在藥物治療期間沒有婦女懷孕。在肝功能的許多方面，抗精神病藥物均使ALT標準值顯著升高，尤其是在奧氮平治療的幾乎整個過程中，ALT的整體水平明顯高于口服藥物；需要指出的是，利培酮是七種相關藥物中最重要的肝臟危害，在血脂和減肥方面，體重和低密度脂蛋白的增減在前4周達到最大值，然后繼續減慢[6]。一年后，大多數都超過了相對穩定的狀態，利培酮、奧氮平和喹硫平引起體重顯著增加，同時伴有低密度脂蛋白（LDL）含量和高密度脂蛋白（HDL）含量降低。奧氮平的增重和血脂最強。阿立哌唑能顯著降低體重，使人血中低密度脂蛋白水平增高，提示體重基數較大的患者在治療方法上應優先推薦使用阿立哌唑，并盡量減少使用奧氮平的發生；在空腹血糖水平上，除阿立哌唑外，其他三組血糖均顯著升高；奧氮平和喹硫平血壓的增加量顯著高于利培酮。因此，高血壓患者在使用阿立哌唑治療時應優先考慮。從催乳素總體水平來看，奧氮平組無顯著性差異，但阿立哌唑組顯著降低，利培酮組和喹硫平組繼續顯著升高，而利培酮組則繼續上升較快。

喹硫平治療一年后，催乳素水平恢復正常。盡管利培酮治療組的催乳素水平仍顯著增加，但顯著低于第4周時的水平。在心電圖水平上，相關藥物均引起更明顯的心臟功能障礙。除奧氮平外，利培酮對白細胞數目損害最明顯。口服藥物均導致白細胞總體水平顯著下降，尤其是在阿立哌唑的情況下，四種抗精神分裂癥藥物的療效和良好反應程度無顯著差異，但不良反應不同。不能根據患者的現象選擇藥物。此外，患者的家庭基因型可以幫助醫院的醫生適當地減少相關藥物的用量。這項深入的研究分析了基因的超級組合，例如易感性，以預測抗精神病藥的治療效果以及社會個體差異對不同反應產生負面影響的易感性，并以高預測性數據綜合構建最佳的個性化抗精神病藥治療方法。效率高介質溶液對指導臨床治療系統具有重要意義和價值。準確檢測出的易感性遺傳組合受到所用抗精神病藥類型的限制，并且建立更完整的分析和預測軟件系統需要更大的研究樣本和更長的隨訪。