門冬氨酸鳥氨酸顆粒輔助治療嬰兒膽汁淤積肝病療效

吳俊峰，胡海燕，蔣福亮

福建省泉州市婦幼保健院兒童醫院感染科，福建泉州 362000

嬰兒膽汁淤積癥是新生兒期常見的肝膽性疾病，病因較復雜，主要是肝細胞、膽管在產生膽汁、分泌膽汁、排泄膽汁過程出現障礙，引起膽汁酸、膽紅素異常增高的臨床癥候群[1]，包括解剖結構功能異常、感染、遺傳代謝性疾病,通過早期的診斷給予干預治療,防止或減緩因膽汁淤積導致肝纖維化肝硬化，甚至肝衰竭，從而導致患兒死亡，顯得尤為重要。臨床上常用熊去氧膽酸口服利膽、腺苷蛋氨酸靜滴保肝等治療，取得一定的療效，該研究選擇2015年1月—2019年2月入院診斷為膽汁淤積性肝病的患兒386例作為研究對象，分析門冬氨酸鳥氨酸顆粒輔助治療膽汁淤積性肝病的療效，現報道如下。

1 資料與方法。

1.1 一般資料

選取該院收住入院的膽汁淤積性肝病患兒共386例。按照入院ID編碼用隨機數表法均分為治療組和對照組，各193例。對照組男98例，女95例；年齡32~192 d，平均（96.25±18.21）d。治療組男101例，女92例；年齡35~184 d，平均（93.41±16.33）d。兩組資料在性別、年齡對比差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有入組的患兒家長均對該研究、治療詳細了解，并簽署知情同意書，研究通過該院醫學倫理委員會批準。

納入標準：患兒經檢查均確診為膽汁淤積肝病、年齡<1周歲、尿液顏色深，大便呈淺黃色或灰白色、對該研究藥物無過敏現象。排除標準：膽道閉鎖、膽道畸形、囊腫等外科性疾病患兒。

1.2 方法

生化指標檢查：兩組患兒均予清晨空腹采靜脈血2~3 mL，靜置后離心15 min，取血清用全自動生化分析儀檢測所有患兒的樣本的總膽紅素、直接膽紅素、膽汁酸、丙氨酸氨基轉移酶及天冬氨酸氨基轉移酶。

兩組均予病因治療及對癥處理，對照組常規給予腺苷蛋氨酸靜滴、熊去氧膽酸口服保肝利膽及補充多種脂溶性維生素A、D、E、K等治療，連續治療2周。治療組在此基礎上給予口服門冬氨酸鳥氨酸顆粒（國藥準字H20060632；規格：3.0 g/包）2周，用法及用量為：1.5 g/次，2次/d。

1.3 觀察指標

1.3.1 兩組患兒治療前后肝功能指標 治療前檢測兩組患兒的肝功能指標包括總膽紅素、直接膽紅素、膽汁酸、丙氨酸氨基轉移酶及天冬氨酸氨基轉移酶的數值，治療2周后分別復查兩組患兒肝功能指標，并進行對比。

1.3.2 兩組患兒治療2周期間出現的不良反應①發熱：入院時體溫正常，診療期間體溫有1次超過37.3℃，并排除入院后的各種院內感染；②皮疹：診療期間全身部位新出現的各類皮疹；③腹瀉、嘔吐：診療期間出現排便次數增加、性狀改變、吐奶或惡心等癥狀，對上述各類癥狀進行記錄，并對比。

1.4 統計方法

采用SPSS 21.0統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間差異比較進行t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，組間差異比較進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒肝功能指標對比

治療前，兩組患兒肝功能指標對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患兒肝功能指標的總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）、膽汁酸（TBA）、血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）均明顯低于治療前，且治療組明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后兩組患兒肝功能指標對比(±s)Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups of children before and after treatment(±s)

表1 治療前后兩組患兒肝功能指標對比(±s)Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups of children before and after treatment(±s)

組別時間TB（μmol/L）DB（μmol/L）TBA（μmol/L）ALT（U/L） AST（U/L）對照組（n=193）治療組（n=193）治療前治療后治療前治療后t/P（對照組治療前后）值t/P（治療組治療前后）值t/P(治療后組間)值225.31±33.16 158.95±19.17 235.35±32.22 145.37±17.84 8.995/＜0.001 9.263/＜0.001 7.204/＜0.001 172.6±36.84 93.12±15.82 169.39±28.72 87.14±12.64 13.927/＜0.001 11.674/＜0.001 4.103/＜0.001 103.26±10.46 67.15±12.69 98.74±9.16 54.18±10.62 5.564/＜0.001 6.012/＜0.001 10.889/＜0.001 101.26±16.85 72.54±9.16 104.62±8.73 57.16±9.67 2.158/0.002 5.062/＜0.001 16.041/＜0.001 70.54±9.18 60.14±8.17 71.35±9.85 48.15±7.39 1.965/0.003 4.938/＜0.001 15.120/＜0.001

2.2 兩組患兒不良反應發生率比較

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患兒不良反應發生率對比[n（%）]Table 2 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of children[n（%）]

3 討論

嬰幼兒黃疸是臨床兒科醫生工作期間常見的疾病之一，當血清膽紅素含量>34.2μmol/L(2 mg/dl)時，皮膚、鞏膜、黏膜等處可出現肉眼可見的黃染[2]。黃疸可分為生理性黃疸或病理性黃疸。由于部分患兒早期的黃疸臨床表現不明顯，所以容易造成誤診及延誤治療。依照2004年北美兒科胃腸、肝病及營養協會制訂的診斷標準，通過對患兒肝功能：血清總膽紅素、直接膽紅素及轉氨酶等指標的評估、分析，能夠及時診斷膽汁淤積性肝病。

目前對嬰兒膽汁淤積癥的研究，除新生兒由于免疫功能不成熟，受胎齡、早產、缺氧窒息、感染、腸外營養等因素影響，還更深入認識到，肝臟中Na+-K+-ATP酶活性降低，膽汁酸合成代謝過程中參與的膽固醇7α-羥化酶、細胞色素P450酶和甾醇-12α-羥化酶減少，參與膽汁酸形成、排泄的有攝取型轉運體、外排型轉運體、有機溶質轉運體和膽鹽輸出泵等，這幾種轉運體出現失衡，腸道膽汁酸的腸肝循環障礙等[3-4]原因都會造成嬰幼兒膽汁淤積性肝病。膽汁淤積癥由于肝內的膽汁酸濃度增高，內源性疏水性膽汁酸增多，對肝細胞的破壞增加，導致肝細胞的缺氧，肝小葉結構異常，膽道上皮受損，肝細胞變性、壞死，細胞膜的通透性增高，肝細胞胞漿中的ALT釋放入間質液和血液中，而AST存在肝臟、心肌、骨骼肌、腎臟、胰腺等臟器，肝臟受損時，AST也會釋放入血液中。所以膽汁淤積癥的患兒生化指標中總膽紅素（TB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、膽汁酸（TBA）等增高[5]。

該研究對該院診斷386例排除外科系統疾病的嬰兒膽汁淤積性肝病患兒，通過臨床表現、肝功能、血串聯質譜、尿氣象色譜分析、肝穿刺病理檢查、腎功能、核素肝膽動態顯影、測序技術進行基因檢測等方法進行病因診斷[6-7]。歸納該研究組的病因占比以下3種病因為主。①病毒感染，其中巨細胞病毒感染占大多數。②遺傳代謝性疾病，以Citrin蛋白缺陷癥為主。③早產兒肝內營養相關性膽汁淤積。這些患兒臨床表現為黃疸遷延不退，或退而復現，大便顏色變淺或白，尿液顏色呈深黃，伴肝/脾腫大或不腫大，部分患兒伴有皮膚瘙癢[8-9]。肝功能指標檢查結果顯示血清總膽紅素升高以直接膽紅素增高為主，膽汁酸增高，丙氨酸氨基轉移酶和/或天冬氨酸氨基轉移酶升高。對有相對病因的患兒給予對癥處理，如巨細胞病毒感染患兒給予更昔洛韋靜滴抗病毒，希特林蛋白缺陷癥患兒給予深度水解含中鏈三酰甘油奶粉喂養，早產兒肝內營養相關性膽汁淤積患兒停止腸外營養，給予腸內營養等措施[10]。入組的所有患兒均按照目前常用的方案，給予熊去氧膽酸[10 mg/（kg·次），2次/d]口服利膽，腺苷蛋氨酸[0.3~0.6/（次·d），加入5%GS]靜滴保肝治療[11-12]。

腺苷蛋氨酸是人體的生理活性分子，能夠穩定細胞膜，增強流動性并提高Na+-K+-ATP酶活性，使谷胱甘肽、半胱氨酸的合成增加，提高肝細胞的解毒作用，加快膽汁的排泄，降低血清中膽汁酸的濃度，發揮保肝作用[13-14]。肝細胞內富含線粒體，線粒體含有大量的酶及多種底物的轉移因子，包括三羧酸循環、尿素循環的酶系。三羧酸循環過程能為機體提供大量的能量。鳥氨酸循環的過程是：肝細胞中的線粒體將一分子氨與一分子二氧化碳在氨甲酰磷酸合成酶的催化下生成氨甲酰磷酸，氨甲酰磷酸與進入線粒體的鳥氨酸代謝生成精氨酸，精氨酸進入胞質，通過尿素循環形成尿素，尿素隨尿排出體外，使體內血氨維持一定水平。膽汁淤積性肝病患兒，由于肝細胞缺氧、受損，導致三羧酸循環、尿素循環障礙。三羧酸循環障礙又導致供能下降的惡性循環。體內各種氨基酸在轉氨基、脫氨基、氨基化的代謝過程中分解產生氨，尿素循環障礙使血氨排出減少，如果血氨在體內濃度過高，會對細胞產生毒性作用，產生興奮、嘔吐、意識障礙、驚厥等精神神經癥狀。

該研究通過大樣本隨機對照研究發現，治療后兩組總膽紅素、直接膽紅素、膽汁酸、丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶水平均明顯下降（P＜0.05），組間比較發現，治療組TB（145.37±17.84）μmol/L、DB（87.14±12.64）μmol/L、TBA（54.18±10.62）μmol/L、ALT（57.16±9.67）U/L、AST（48.15±7.39）U/L明顯低于對照組（158.95±19.17）μmol/L、（93.12±15.82）μmol/L、（67.15±12.69）μmol/L、（72.54±9.16）U/L、（60.14±8.17）U/L（P＜0.05）。多項研究提出熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積性肝病，降低膽紅素、膽汁酸、丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶取得較好的療效[15-17]。熊去氧膽酸是親水性非細胞毒性膽汁酸，促進液體膽固醇晶體復合體的合成，增加肝臟過氧化氫酶的活性，減少肝臟脂肪，提高抗毒解毒能力[18-20]，拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒作用，保護細胞膜，減少腸道對疏水膽汁酸的吸收，有利膽汁酸的分泌并改變膽汁酸的成分，對肝臟有一定的保護作用，對膽固醇的合成有一定的抑制作用[21]。

該研究中給予門冬氨酸鳥氨酸顆粒口服輔助治療嬰兒膽汁淤積性肝病。門冬氨酸鳥氨酸在20世紀，主要用來解酒[22-23]、藥物性肝損傷、肝性腦病的治療[24-25]。門冬氨酸鳥氨酸顆粒是二肽聚合物，它在體內可分解為L-門冬氨酸和鳥氨酸。L-門冬氨酸促進了三羥基酸循環能量的合成，改善肝細胞的缺氧和促進肝功能的恢復[26]，并且L-門冬氨酸能促進谷胱甘肽、谷氨酰胺等物質的合成，具有抗氧化、解毒，恢復肝功能，降低肝臟炎癥反應的作用[27]。在尿素循環過程中，在鳥氨酸氨基甲酰轉移酶的參與下，鳥氨酸與氨甲酰磷酸合成瓜氨酸，促進尿素合成代謝，使血氨變成谷氨酰胺、谷胱甘肽，同樣具有解毒、抗氧化、保肝及降低血氨的作用[28]。根據最新的研究，門冬氨酸鳥氨酸的抗炎作用可能與N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體有關，它能抑制炎性小體的活性，降低了肝臟炎性反應[29]。門冬氨酸鳥氨酸和熊去氧膽酸合用，在治療膽汁淤積性肝病的過程中，有改善肝臟微循環及促進蛋白合成的功效[30]。在治療組中使用門冬氨酸鳥氨酸與對照組比較，降低轉氨酶作用明顯。門冬氨酸鳥氨酸顆粒服用后，在腸道內分解成兩種內源性的氨基酸：L-鳥氨酸及門冬氨酸，其安全性高。通過對兩組患兒治療的不良反應研究發現，治療組不良反應發生率為9.3%，對照組為8.8%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），這與魏屏等[31]人的研究結果相似，其研究選擇96例膽汁淤積肝病嬰兒作為研究對象，觀察組不良反應發生率12.5%與對照組的6.25%進行對比，差異無統計學意義（P＞0.05），說明門冬氨酸鳥氨酸顆粒輔助治療膽汁淤積性肝病嬰兒中不良反應較小，具有較高的安全性。

綜上所述，該研究提示口服門冬氨酸鳥氨酸顆粒輔助治療嬰兒膽汁淤積性肝病，降低血清丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶的作用較顯著，不良反應小，值得臨床推廣使用。