膽寧片、熊去氧膽酸及二者聯合治療膽囊結石的臨床研究

吳婧 孟霞 劉改芳 史林平 張克西 崔子瑾

[摘要] 目的 探討膽寧片、熊去氧膽酸及兩者聯合治療膽囊結石的療效及安全性。方法 收集2017年6月至2019年6月在河北省人民醫院就診的200例膽囊結石患者。將其隨機分為三組，膽寧片組（A組，n=67），熊去氧膽酸組（B組，n=66），膽寧片和熊去氧膽酸聯合治療組（C組，n=67）， 觀察并比較三組膽囊結石治愈率、有效率及不良反應發生率。結果 共入組200例膽囊結石患者，治療1年，A組治愈14例（23.88%），有效50例（74.62%），無效1例;B組治愈12例（18.2%），有效52例（78.79%），無效2例;C組治愈27（45.8%），有效32例（54.2%）;無效5例，失訪3例。三組療效按PP分析及按ITT分析，差異均有統計學意義（PP分析P=0.03，ITT分析P=0.001），單用膽寧片與單用熊去氧膽酸治療膽囊結石療效相同（PP分析P=0.640，ITT分析P=0.640），兩藥聯合療效優于單藥（PP分析A vs. C：P=0.007，B vs. C：P=0.002，ITT分析A vs. C：P=0.002，B vs. C：P=0.001）。治療期間A組、B組患者均無膽絞痛、膽囊炎及膽源性胰腺炎發生，C組患者膽絞痛發作2例;A組4例、C組3例患者因腹瀉將膽寧片減量后癥狀消失，B組患者服藥期間無不適癥狀。所有入組患者監測血常規、肝腎功能均未見異常。結論 膽寧片和熊去氧膽酸治療膽囊結石療效相當，兩者聯合治療療效優于單獨應用，兩種藥物均具有良好的安全性。

[關鍵詞] 膽囊結石;膽寧片;熊去氧膽酸;內科治療

[中圖分類號] R657.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）12-0111-04

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of Danning Pian， ursodeoxycholic acid and combination treatment in gallbladder stones. Methods A total of 200 patients with gallbladder stones treated in Hebei General Hospital from June 2017 to June 2019 were selected. They were randomly divided into three groups，the group A with Danning Pian （n=67）， the group B with ursodeoxycholic acid （n=66）， and the group C with Danning Pian and ursodeoxycholic acid combination treatment （n=67）. The gallbladder stones， cure rate， effective rate， and incidence of adverse events were compared. Results A total of 200 patients with gallbladder stones were enrolled and treated for 1 year. In the group A， 14 patients were cured （23.88%）， 50 patients were effective （74.62%）， and 1 patient was ineffective; in the group B， 12 patients were cured （18.2%）， 52 patients were effective （78.79%）， and 2 patients were ineffective; in the group C， 27 patients were cured （45.8%）， 32 patients were effective （54.2%）， 5 patients were ineffective，and 3 patients were lost to follow-up. The effects in the three groups were statistically significant according to PP analysis and ITT analysis （PP analysis P=0.03， ITT analysis P=0.001）. Single application of Danning Pian and ursodeoxycholic acid had the same efficacy in the treatment of gallbladder stones （PP Analysis P=0.640， ITT analysis P=0.640）. The combination treatment was better than the single application （PP analysis A vs. C：P=0.007， B vs. C：P=0.002，ITT analysis A vs. C：P=0.002，B vs. C：P=0.001）. During the treatment， there were no biliary colic， cholecystitis， and biliary pancreatitis in the group A and B， and 2 patients in the group C had biliary colic attacks. The symptoms of 4 patients in the group A and 3 patients in the group C disappeared after reducing the dose of Danning Pian due to diarrhea. Patients in the group B had no symptoms during the medication. There were no abnormalities in blood routine monitoring and liver and kidney function in all patients. Conclusion Danning Pian and ursodeoxycholic acid have the same curative effect in the treatment of gallbladder stones. The combination treatment is better than the single application. Both medications have good safety.

[Key words] Gallbladder stones; Danning Pian; Ursodeoxycholic acid; Internal medical treatment

膽囊結石是臨床常見病及多發病，近年來發病率逐年升高，且隨著年齡增長而上升[1]。傳統的膽囊結石治療以開腹或腹腔鏡摘除膽囊為主。然而膽囊切除術后并發癥如膽總管結石、膽管狹窄、殘余膽囊、結石漏出等仍嚴重影響患者的生活質量。隨著對膽囊結石成因的了解，20世紀70年代，口服溶石治療開創了膽囊溶石非手術治療的新紀元。已有研究顯示，膽寧片能夠通過降低β-葡萄糖醛酸苷酶的活力，從而起到防止膽色素結石形成的作用，通過促進膽汁和卵磷脂分泌減少膽汁中膽固醇分泌，從而防止膽固醇結晶形成[2-3]。熊去氧膽酸能減少肝臟分泌膽汁膽固醇，降低膽囊膽汁中膽固醇飽和度，從而防止膽固醇結石的形成[4-5]。但目前對熊去氧膽酸、膽寧片中西醫結合綜合治療能否提高膽石癥防治的療效，還缺少系統全面的臨床研究。因此，本研究擬對中藥膽寧片、熊去氧膽酸及兩者聯合在膽囊結石溶石治療中的療效、安全性進行系統全面評估，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年6月至2019年6月在河北省人民醫院就診的200例膽囊結石患者。本研究已通過醫院醫學倫理委員會審批（K2015-027）。 納入標準： ①年齡18～80歲;②B超和（或）CT、MRI證實膽囊結石且符合以下條件：直徑<1 cm可透X線結石，膽囊排空功能良好，有相關癥狀且確診癥狀由膽囊結石引起者;③同意接受此項研究并簽署知情同意書。排除標準：①計劃妊娠、妊娠及哺乳期婦女;②對本研究所用藥物過敏者;③有精神障礙等依從性差者;④拒絕接受藥物治療者。 終止試驗指征：①治療期間出現嚴重不良反應，無法耐受者;②治療期間出現其他疾病不能繼續治療者。

1.2 方法

將膽囊結石患者分別隨機分為三組：A組（膽寧片組，膽寧片：上海和黃藥業有限公司，規格：0.36 g×100，國藥準字Z10910040，批號：Z10910040）;B組（熊去氧膽酸組，熊去氧膽酸：德國Losan Pharma GmbH 250 mg×25，國藥準字H11021647，批號：H20050181）;C組（膽寧片聯合熊去氧膽酸組）。 診斷后即開始服藥，膽寧片 1.8 g Tid（如患者出現腹瀉，可減量為1.08 g Tid），熊去氧膽酸 10 mg/（kg·d） Qn，服藥6個月評估，無效停藥，有效則繼續服藥至1年。

1.3 觀察指標及評價標準

每3個月收集患者的癥狀、體征，若有癥狀隨時就診。每6個月查血常規、肝功能、血脂、肝膽彩超、腹平片。療效評價標準[3]：①治愈：無癥狀及體征，肝功能正常，影像檢查膽囊結石消失;②有效：無癥狀體征，肝功能正常，影像檢查提示膽囊結石減小、減少;③無效：無癥狀體征，影像檢查膽囊結石無變化或增多、增大?？傆行?（治愈+有效）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用單因素方差分析，不符合正態分布的采用非參數檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

共入組200例膽囊結石患者，其中男95例，女105例，平均年齡（54.45±11.03）歲，A組67例，其中男33例，女34例，平均年齡（54.87±10.33）歲;B組66例，其中男31例，女35例，平均年齡（54.85±10.74）歲;C組67例，其中男31例，女36例，平均年齡（53.63±12.00）歲，失訪3例。三組患者的性別、年齡及體質量指數比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 三組的臨床療效比較

200 例患者中治愈55例，占27.50%，有效134例，占67.00%，無效8例，失訪3例。其中A組治愈16例（23.88%），有效50例（74.62%），無效1例，總有效率為98.5%;B組治愈12例（18.2%），有效52例（78.79%），無效2例，總有效率為96.9%;C組治愈27（45.8%），有效32例（54.2%）;無效5例，失訪3例，總有效率為92.1%。三組療效按PP分析及按ITT分析，差異均有統計學意義（PP分析P=0.003，ITT分析P=0.001），PP分析及ITT分析均顯示，單用膽寧片與單用熊去氧膽酸治療膽囊結石療效相同，差異無統計學意義（PP分析P=0.640，ITT分析P=0.640），兩藥聯合療效優于單藥（PP分析A vs. C：P=0.007，B vs. C： P=0.002，ITT分析A vs. C： P=0.002，B vs. C：P=0.001）。見表2～3。

2.3 各組不同結石大小的療效比較

進一步按膽囊結石大小分為≤0.5 cm、0.6～1.0 cm、泥沙樣結石，A組和B組療效在不同大小結石間比較，差異均有統計學意義（PA組=0.036，PB組=0.036），≤0.5 cm結石療效優于泥沙樣結石（PA組=0.025，PB組=0.01），而≤0.5 cm與0.6～1.0 cm結石間療效及0.6～1.0 cm與泥沙樣結石間療效比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4～5。C組不同大小結石療效差異無統計學意義（P=0.189）。見表6。

2.4 各組患者的安全性比較

治療期間A組、B組患者均無膽絞痛、膽囊炎及膽源性胰腺炎的發生，C組2例患者分別在用藥1個月及5個月時發作膽絞痛1次，持續1 h左右，解痙治療后緩解，后未再發作。不良反應情況：A組4例患者、C組3例患者因腹瀉將膽寧片減量至1.08 g/次，每日3次，癥狀緩解，B組患者服藥期間無不適癥狀。所有入組患者每6個月復查血常規、肝腎功能均未見異常。

3 討論

我國成人膽囊結石患病率為2.3%～6.5%，女性高于男性，且隨著年齡增長而上升[1]。膽囊結石是膽囊炎的重要病因之一，慢性結石性膽囊炎占所有慢性膽囊炎的90%～95%[6]，主要癥狀為膽絞痛及反復上腹不適，嚴重影響患者生活質量，如結石嵌頓于膽囊頸部、膽囊管或移位到膽總管，可引起急性化膿性膽囊炎、急性梗阻化膿性膽管炎及膽源性胰腺炎，甚至危及患者生命[7]。

以往膽囊結石通過切除膽囊治療，認為膽囊切除術后對人體整體功能影響不大[8]。然而隨著手術廣泛的開展及對膽囊功能認識的逐漸深入，發現膽囊除具有貯存和濃縮膽汁的功能外，還具有復雜的化學、免疫及調節膽道壓力的功能，且膽囊切除術后可能出現Oddi括約肌功能障礙相關膽絞痛、消化功能紊亂、殘余小膽囊及殘余膽囊結石、膽管損傷等并發癥[7]。國內外越來越多的學者開始針對膽囊結石的成因及發生機制探討溶石的治療方法。

膽囊結石分為膽固醇結石、膽色素結石和混合性結石。結石的產生是基因、環境、局部解剖、系統和代謝異常因素復雜相互作用所致[9]。膽固醇過飽和是膽固醇結石成石因素之一，膽固醇可溶解于膽汁酸中，正常情況下膽固醇占膽汁固體成分的3%～11%，當膽汁中膽汁酸和卵磷脂含量降低、膽固醇增加時膽固醇過飽和，膽固醇結晶從膽汁中析出，形成膽固醇結石，膽囊排空障礙及膽囊黏膜分泌更多的糖蛋白，也在膽固醇結石的形成中發揮作用，70%以上膽囊結石為膽固醇結石。膽色素結石反映了腸肝軸中膽紅素代謝異常[9-10]，一方面肝臟過多分泌結合膽紅素，在膽汁中達到一定濃度時，易聚集析出或與鈣結合，形成膽紅素鈣。另一方面內源性β-葡萄糖醛酸酶導致過多結合膽紅素去結合，與鈣結合形成結石[11]。膽泥否則是由于肝內膽汁循環的減少和淤滯。

膽汁酸制劑，如熊去氧膽酸能夠減少肝臟分泌膽汁膽固醇，降低膽囊膽汁中膽固醇飽和度，從而溶解膽固醇結石。結石溶解約直徑月縮小1 mm，有報道約90%的患者通過熊去氧膽酸治療6個月后，直徑<5 mm的結石完全溶解。對大的、多發結石，治療1年后結石溶石率<40%～50%[9]。來自加拿大的一項meta分析[11]納入23個研究，包括1949例患者，在819例有功能性膽囊的患者應用高劑量熊去氧膽酸 [≥7 mg/（kg·d） 或者≥500 mg/d] > 6個月，38%患者膽囊小的非鈣化性結石（<10 mm，射線可透過）成功溶解。來自日本的一項隊列分析研究[12]， 納入527例無并發癥的膽結石患者， 應用或不應用熊去氧膽酸（600 mg/d：200 mg，3/d）， 隨訪18年， 結果顯示長期單獨溶石治療可減少膽絞痛及急性膽囊炎的發生。本研究結果顯示，應用熊去氧膽酸治療膽囊結石患者66例，治愈12例（18.2%），有效52例（78.79%），無效2例，總有效率為96.9%，與國外報道結果一致。

膽寧片由大黃、虎杖、青皮、陳皮、郁金、山楂、白茅根組成，是目前為數不多的具有防石、溶石作用的純中藥制劑[13-14]。膽寧片通過促進膽汁和卵磷脂分泌，減少膽汁中膽固醇含量，預防膽固醇結晶形成;通過降低β-葡萄糖醛酸苷酶的活力，預防膽色素結石形成的作用;還能顯著降低促成核因子（33.5 kDa泡蛋白）含量，起到預防結石成核的作用[15-16]。對膽固醇結石及膽色素結石均有效，具有消炎利膽、防石護肝、清熱通下之功效，對于膽石癥具有較好的治療效果[10]。本研究67例膽囊結石患者應用膽寧片治療，治愈14例（23.88%），有效50例（74.62%），無效1例，總有效率為98.5%，與熊去氧膽酸療效相當。

2016 年中國指南推薦對于無并發癥、癥狀較輕的膽石癥，選擇“觀察”顯示可使1/2的患者避免膽囊切除?？诜懼崛苁委熞蚴中g風險不接受手術、拒絕手術或中度癥狀患者[8]。2018年中國慢性膽囊炎、膽囊結石內科診療共識意見[1]推薦，無癥狀的膽囊結石患者可不實施治療;而有癥狀的患者如不宜手術，且經腹部超聲檢查評估為膽囊功能正常、X線檢查陰性的膽固醇結石，可考慮口服溶石治療。2016年中藥在內鏡微創保膽手術治療膽囊結石中應用專家共識[13]中推薦，膽寧片用于膽囊結石的預防和治療。本研究結果提示，單用膽寧片或熊去氧膽酸治療膽囊結石均具有一定的療效，兩者聯合療效優于單藥，值得在臨床推廣應用。

綜上所述，對于無癥狀、直徑<1.0 cm、不透X線的結石或泥沙樣結石，中西醫結合治療具有良好的療效。對于膽囊結石的患者，應充分評估膽囊功能、癥狀、手術風險及惡變風險，制訂個體化治療方案，保住有功能的膽囊，切除有危害的膽囊，干預膽石成因，控制疾病進展，從而改善癥狀，提高患者的生活質量。

[參考文獻]

[1]? ?中華消化雜志編輯委員會，中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組.中國慢性膽囊炎、膽囊結石內科診療共識意見（2018）[J].中華消化雜志，2019，39（2）：73-80.

[2]? ?向陽，項建斌，馬保金，等.膽寧片對膽石癥患者膽汁成分和成石趨勢的影響[J].上海醫學，2008，31（2）：104-106.

[3]? ?沈劍濤，汪東樹，宋康頡.經膽囊后三角解剖入路腹腔鏡膽囊切除術治療膽囊結石伴慢性膽囊炎的臨床療效[J].醫學綜述，2019，25（18）：3741-3744.

[4]? ?盧綺萍.關注膽囊結石病治療策略的爭議、共識與發展[J].腹部外科，2017，30（5）：334-337.

[5]? ?中華消化雜志編輯委員會.中國慢性膽囊炎、膽囊結石內科治療共識意見（2014，上海）[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（1）：7-11.

[6]? ?中華醫學會外科學分會膽道外科學組，中國醫師協會外科醫師分會膽道外科醫師委員會.膽囊切除術后常見并發癥的診斷與治療專家共識（2018）[J].全科醫學臨床與教育，2018，16（3）：244-246.

[7]? ?Portincasa P，Di Ciaulaa，De Bario，et al. Management of gallstones and its related complications[J].Expert Rev Gast-roenterol Hepatol，2016，10（1）：93-112.

[8]? ?EASL.EASL clinical practice guidelines on the prevention，diagnosis and treatment of gallstones[J].J Hepatol，2016，65（1）：146-181.

[9]? ?聞天學，王郝.腹腔鏡膽囊切除術對老年慢性膽囊炎伴膽囊結石患者炎癥因子及免疫球蛋白的影響[J].海南醫學院學報，2016，22（20）：2431.

[10]? 王保紅.腹腔鏡膽囊切除術在慢性膽囊炎伴膽囊結石中的應用價值[J].河南醫學研究，2019，28（2）：270-271

[11]? 楊雪松.腹腔鏡膽囊切除與小切口膽囊切除效果分析[J].中國現代普通外科進展，2017，20（5）：354.

[12]? 中國醫師協會內鏡醫師分會微創保膽委員會.中藥在內鏡微創保膽手術治療膽囊結石中應用專家共識（2016版）[J].中國內鏡雜志，2016，22（10）：111-113.

[13]? 鄭學彪.微創保膽取石術與腹腔鏡膽囊切除術治療膽結石的手術效果分析[J].中外醫學研究，2019，17（4）：147-148.

[14]? Hyun JJ，Lee HS，Kim CD，et al.Efficacy of magnesium trihydrate of ursodeoxy cholic acid and chenodeoxycholic acid for gallstone dissolution：A prospective multi -center trial[J].Gut & Liver，2015，9（4）：547-555.

[15]? 陳孝平，汪建平.外科學[M].9版.北京：人民衛生出版社，2018：461-462.

[16]? 陳永生，吳碩東.膽囊功能與膽囊膽固醇結石[J].中國現代普通外科進展，2017，20（2）：120-123.

（收稿日期：2021-10-20）