PK參數指導結直腸癌患者5-FU劑量給藥劑量的價值

張琪

[摘要] 目的 探討藥動學（PK）參數指導結直腸癌患者中5-氟尿嘧啶（5-FU）劑量給藥劑量的價值。方法? 選取2018年4月至2020年7月黑龍江省佳木斯市中心醫院進行化療的中晚期結直腸癌患者118例，依據隨機信封抽簽原則將患者分為PK組與傳統組，每組各59例。傳統組給予基于體表面積的5-FU給藥方案治療，PK組給予基于PK參數的5-FU給藥方案治療，兩組均治療觀察3個周期，記錄患者預后情況。結果? PK組與傳統組第1個周期、2個周期、3個周期血藥濃度間差異均有統計學意義，且PK組治療后的5-FU血藥濃度均低于傳統組（P<0.05）。PK組治療期間的毒副反應發生率為25.42%，低于傳統組的62.71%（P<0.05）。治療后PK組的總有效率為83.05%，高于傳統組的49.15%（P<0.05）。兩組治療后的情感功能、大體健康情況、身體功能、認知功能、社會適應功能、角色功能等生活質量評分均高于治療前（P<0.05），PK組高于傳統組（P<0.05）。結論? 相對于傳統參數指導給藥劑量，PK參數指導結直腸癌患者5-FU劑量給藥劑量對5-FU的血藥濃度、毒副反應均起到降低的作用，進而提高結直腸的治療效果，有利于患者正常生活的恢復。

[關鍵詞] 藥動學;結直腸癌;給藥劑量;5-氟尿嘧啶;毒副反應;生活質量

[中圖分類號] R969.1;R735.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）12-0119-04

[Abstract] Objective To explore the value of pharmacokinetics （PK） parameters in guiding the dosage of 5-fluorouracil （5-FU） in patients with colorectal cancer. Methods From April 2018 to July 2020， a total of 118 cases of patients with advanced colorectal cancer who were selected for chemotherapy in Jiamusi Central Hospital in Heilongjiang Province were divided into PK group and traditional group with 59 cases each groups accorded to the principle of random envelope drawing. The traditional group were treated with 5-FU dosage regimen based on body surface area， and the PK group were treated with 5-FU regimen based on PK parameters. Both groups were treated and observed for 3 cycles， and the patients′ prognosis were recorded. Results There were significant differences in blood concentration between PK group and traditional group in the first cycle， second cycle and third cycle， and the blood concentration of 5-FU in PK group was lower than that in traditional group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions during treatment in PK group was 25.42%， which was lower than that （62.71%） in traditional group （P<0.05）. After treatment， the total effective rate of PK group was 83.05%， which was higher than that （49.15%） of traditional group （P<0.05）. The quality of life scores of the two groups after treatment， such as emotional function， general health， physical function， cognitive function， social adaptation function， and role function， were higher than those before treatment （P<0.05）， and the PK group were higher than the traditional group （P<0.05）. Conclusion Compared with the traditional parameter-guided dosage， dosage of 5-FU in patients with colorectal cancer guided by PK parameter can reduce the blood concentration and toxic and side effects of 5-FU， so as to improve the treatment effect of colorectal cancer and benefit the recovery of patients′ normal life.

[Key words] Pharmacokinetics; Colorectal cancer; Dose; 5-fluorouracil; Toxicity; Quality of life

結直腸癌（colorectal cancer）是最常見的消化道腫瘤之一，因受到各種因素影響，多數患者確診時已發展為中晚期[1]，且中晚期結直腸癌患者平均只有低于9個月的預后中位生存期[2]。該病的治療方法主要為化療，其中5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）具有延長患者生存時間、縮小瘤塊、提高生活質量等優點[3-4]。5-FU在生物學上屬于抗代謝類抗癌藥，也是一種細胞周期特異性藥物，能抑制腫瘤的增殖，促進腫瘤細胞的凋亡。該藥物血漿半衰期較短，其體內的血藥濃度與患者的預后存在相關性，為此在臨床上合理選擇5-FU的給藥濃度具有重要價值[5]。傳統上計算5-FU的給藥劑量通常是基于患者的體表面積進行判定，但患者體表面積在長期的化療過程中容易發生變化，導致給藥劑量常出現誤差，影響治療[6-7]。藥動學（pharmacokinetics，PK）是研究藥物在體內的吸收、代謝、分布、排泄等動態過程的學科，這個過程可用血藥濃度-時間曲線定量地表現出來，從而校正給藥劑量，最終取得理想的治療效果，減少不良反應的發生[8-9]。本文具體探討PK參數指導結直腸癌患者5-FU給藥劑量的價值，以促進改善患者的預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月至2020年7月在黑龍江省佳木斯市中心醫院進行化療的中晚期結直腸癌患者118例作為研究對象。納入標準：①符合結直腸腺癌的診斷標準，具有可測量的病灶，具有化療指征;②年齡40～75歲;③預計生存期≥3個月;④患者知情同意本研究;⑤臨床與隨訪資料完整。排除標準：①精神疾病患者;②臨床或隨訪資料缺乏者;③妊娠與哺乳期婦女;④肝腎功能不全者。根據隨機信封抽簽原則把患者分為PK組與傳統組各59例，兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經筆者醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

傳統組：給予基于體表面積的5-FU給藥方案治療。PK組：給予基于PK參數（藥物峰濃度、24 h血藥濃度-時間曲線下面積、血漿半衰期、表觀分布容積等）的5-FU給藥方案治療。①根據PK參數計算藥物劑量的過程：PK組患者在5-FU給藥前與給藥后的0.5、1.0、2.0、3.0、4.0 h取靜脈血2.0 ml，分離血漿后保存待測，采用高效液相色譜-質譜聯用方法同時測定5-FU的血藥濃度，同時采用以液相色譜分離、電噴霧離子化串聯質譜進行檢測藥物峰濃度、24 h血藥濃度-時間曲線下面積、血漿半衰期、表觀分布容積等指標。②給藥方案：亞葉酸鈣（國藥準字H32022390，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）200 mg/m2+0.9% NaCl溶液250 ml靜滴2 h，第1～5 d;奧沙利鉑注射液（國藥準字H20050962，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）130 mg/m2+5%葡萄糖注射液250 ml靜滴2 h，第1天，21 d為1個周期;5-FU（國藥準字H20100150，齊魯制藥有限公司）+0.9% 氯化鈉溶液500 ml，靜滴4 h，第1～5天，21 d為1個周期。

兩組均治療觀察3個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

①5-FU血藥濃度測定：對所有患者在治療第1、2、3周抽取2～3 ml清晨空腹靜脈血樣本進行抗凝離心，并取上層血漿，最后采用全自動生化分析儀檢測。②療效標準[10]：在治療后進行判定。完全緩解（complete response，CR）：所有目標和非目標病灶消失，且未出現任何新病灶;部分緩解（partial response，PR）：目標病灶最長徑之和縮小≥30%，未出現新病灶;疾病穩定（stable disease，SD）：病灶縮小但不夠PR的標準，或病灶增大但未達到PD的標準;疾病進展（progressive disease，PD）：病灶最長徑總和與最小值相比增大≥20%。總有效率（%）=（CR+PR）例數/總例數×100%。③記錄所有患者在治療期間出現的皮膚反應等毒副反應情況。④在治療前后采用歐洲癌癥研究與治療組織制定的生活質量問卷進行調查，其中功能項目包括情感功能、大體健康情況、身體功能、認知功能、社會適應功能、角色功能等，評分越高代表生活質量越高[11]。

1.4 統計學方法

使用SPSS 21.00統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組5-FU血藥濃度比較

PK組與傳統組第1、2、3個周期血藥濃度比較，差異均有統計學意義，且PK組治療的5-FU血藥濃度均低于傳統組（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組毒副反應比較

PK組治療期間的毒副反應發生率為25.42%，低于傳統組的62.71%（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組總有效率比較

治療后PK組的總有效率為83.05%，高于傳統組的49.15%（P<0.05）。見表4。

2.4 兩組生活質量評分變化比較

兩組治療后的情感功能、大體健康情況、身體功能、認知功能、社會適應功能、角色功能等生活質量評分均高于治療前（P<0.05），PK組高于傳統組（P<0.05）。見表5。

3 討論

結直腸癌是臨床上最常見的惡性腫瘤，主要通過手術進行治療，但大多患者因中晚期才確診，失去手術指征。聯合5-FU的方案被認為是治療中晚期結直腸癌的一線方案，但長期使用5-FU存在一定的毒副反應，且易出現耐藥性[12]。本文結果顯示，PK組與傳統組第1、2、3個周期血藥濃度間差異均有統計學意義，且PK組治療后的5-FU血藥濃度均低于傳統組（P<0.05）;PK組治療期間的毒副反應發生率為25.42%，低于傳統組的62.71%（P<0.05），表明PK參數指導結直腸癌患者5-FU劑量的給藥劑量均能降低5-FU血藥濃度和毒副反應。其原因在于基于PK參數能根據患者的藥理特征進行個性化給藥，可隨機調整患者的用藥劑量，從而降低患者的毒副反應[13]。

結直腸癌是常見的消化道腫瘤之一，但其病因尚不明確。5-FU是治療結直腸癌最主要的藥物之一，本質是一種脫氧胸苷酸合成酶抑制劑，能夠抑制脫氧胸腺嘧啶核苷酸合成酶，也可影響DNA的合成，抑制腫瘤細胞的指征[14]。隨著對化療藥物的藥動學的深入研究，藥動學的概念逐漸被廣泛重視。PK參數具有安全、經濟、有效等特點，其主要研究機體對藥物作用的動態變化，可用血藥濃度-時間曲線定量表現出來，可有效指導化療藥物給藥，從而縮小化療藥物的治療窗范圍[15]。本研究顯示治療后PK組的總有效率為83.05%，高于傳統組的49.15%（P<0.05），表明PK參數指導結直腸癌患者5-FU劑量給藥劑量能提高治療效果。從機制上分析，以5-FU的PK參數有利于確定結直腸癌患者合適的化療給藥劑量，從而提高患者的預后[16]。

中晚期結直腸癌的化療中，目前尚未充分闡明藥物的作用機制，且基于5-FU的化療方案相關藥代動力學的差異[17]。本研究顯示兩組治療后的情感功能、大體健康情況、身體功能、認知功能、社會適應功能、角色功能等生活質量評分均高于治療前（P<0.05），PK組高于傳統組（P<0.05），表明PK參數指導結直腸癌患者5-FU劑量給藥劑量能提高患者的生活質量。本研究也有一定的不足，如隨訪的時間較短，未進行機制分析，將在下一步進行深入分析。

綜上所述，相對于傳統參數指導給藥劑量，PK參數指導結直腸癌患者5-FU劑量給藥劑量5-FU的血藥濃度、毒副反應均有降低作用，從而提高結直腸的治療效果進而有利于患者正常生活的恢復。

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（收稿日期：2021-05-19）